Ozurdex治疗不同OCT分型的糖尿病性黄斑水肿患者的疗效和安全性△

丁浩轩 孙丽霞 吴沙仁高娃 于越瀛 孙秋爽 卢迪 崔仁哲

糖尿病性黄斑水肿是糖尿病患者视功能损害的主要原因[1]。我国现有糖尿病患者约1.164亿人，其中发生糖尿病性黄斑水肿者约1200万人[2-3]。当前，抗VEGF药物是治疗糖尿病性黄斑水肿的首选药物[4]，但部分患者存在抗VEGF治疗无应答或病情反复现象[5-6]。Allergan公司研发的Ozurdex是一种新型的地塞米松玻璃体内植入剂，已于2014年获美国食品药品监督管理局批准，用于治疗糖尿病性黄斑水肿。我国最新的《糖尿病视网膜病变诊疗指南》也指出，地塞米松可作为特定条件下糖尿病性黄斑水肿患者的首选治疗方案[7-9]。临床上糖尿病性黄斑水肿常可分为弥漫性黄斑水肿(DRT)、黄斑囊样水肿(CME)和浆液性视网膜脱离(SRD)三种类型。以往研究发现，不同分型的糖尿病性黄斑水肿形态特征及病理机制均不相同，根据OCT检查结果对糖尿病性黄斑水肿进行分型具有重要的临床价值[10]。本研究探讨Ozurdex治疗不同OCT分型的糖尿病性黄斑水肿患者的疗效和安全性，以期为糖尿病性黄斑水肿患者的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究为前瞻性研究。选取2019年10月至2020年11月就诊于我院眼科，经眼底检查、OCT、荧光素眼底血管造影确诊的糖尿病性黄斑水肿患者35例35眼，其中男18例(18眼)，女17例(17眼)，年龄(60.52±5.02)岁。患者纳入标准：(1)既往确诊的2型糖尿病患者，近3个月血糖控制稳定，术前糖化血红蛋白<8.5%；(2)黄斑水肿，黄斑中心凹厚度(CMT)≥300 μm；(3)最佳矫正视力(BCVA)≤1.0 logMAR；(4)眼压≤21 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)；(5)无玻璃体积血、视网膜牵拉等玻璃体切割术适应证。患者排除标准：(1)既往有眼部外伤史或手术史；(2)合并有葡萄膜炎、严重白内障及其他对视觉有重大影响的疾病；(3)合并有黄斑变性、视网膜静脉阻塞及其他可能引起黄斑水肿的疾病；(4)合并有其他可能导致晶状体混浊或眼压升高的疾病；(5)不能耐受手术或是不能配合完成定期随访并接受相关检查者。本研究遵循《赫尔辛基宣言》的要求，经本院伦理委员会批准，患者治疗前均知晓研究内容及目的并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 分组方法根据患者OCT采集图像，参考文献[10]对糖尿病性黄斑水肿患者进行分型，将存在黄斑区视网膜海绵样水肿且出现视网膜内弥漫性低反射的患者归入DRT组(12眼)；将黄斑区视网膜内存在高反射间隔和大小不一低反射囊腔的患者归入CME组(14眼)；将黄斑中心凹增厚、液体积聚并伴有SRD的患者归入SRD组(9眼)。三组患者年龄、性别、糖尿病性黄斑水肿病程、糖化血红蛋白、BCVA及眼压差异均无统计学意义(均为P>0.05)。

1.2.2 治疗方案手术由同一位技术熟练的眼科医师完成，术前及术后3 d患者滴5 g·L-1盐酸莫西沙星滴眼液，每天4次。将Ozurdex给药器针头于患者角膜缘后3.5～4.0 mm处穿刺进入玻璃体内，确认安全后植入Ozurdex(0.7 mg)。术毕给予妥布霉素地塞米松凝胶滴眼，眼科敷贴包扎。术后第2天进行回访，检查术眼感染、炎症等手术并发症。定期随访检查，对症处理不良反应事件并进行记录。

1.2.3 观察指标对比观察三组患者术前及术后1个月、2个月、3个月、6个月的BCVA、CMT、眼压及术后不良反应事件发生情况。BCVA采用ETDRS视力表采集，结果转换为logMAR视力后进行统计分析。通过德国海德堡OCT扫描仪采集患者黄斑区视网膜断层图像并测量CMT；通过非接触式眼压计测量眼压。CMT和眼压取3次测量平均值。不良反应事件记录项目包括眼压升高、结膜出血、白内障加重、视网膜脱离等。

1.3 统计学分析采用SPSS 21.0统计学软件进行统计分析，计数资料采用χ2检验进行组间比较；计量资料以均数±标准差表示，采用单因素方差分析进行组间比较，采用重复测量方差分析对治疗前后不同时间点各项指标进行分析，采用LSD-t检验进行进一步两两比较。检验水准：α=0.05。

2 结果

2.1 三组患者治疗前后BCVA比较三组患者随访期间BCVA差异均有统计学意义(F时间=108.047，P时间<0.001；F组间=3.840，P组间=0.032；F交互= 2.797，P交互= 0.011)，表明在随访期内药物对患者视力有持续性改善作用。三组患者BCVA在治疗后2个月达到最佳水平，表明药物作用效果在2个月时达到最大。DRT组患者BCVA在随访的各个时间点均优于CME组和SRD组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；而CME组和SRD组患者BCVA在随访的各个时间点差异均不明显(均为P>0.05)(表1)。

表1 三组患者治疗前后BCVA比较

2.2 三组患者治疗前后CMT比较三组患者随访期间各时间点CMT差异有统计学意义(F时间=482.955，P时间<0.001)，说明随访期内药物对CMT有持续疗效。在治疗前及治疗后3个月、6个月三组患者CMT差异均有统计学意义(P治疗前=0.033、P3个月=0.047、P6个月=0.009)，而治疗后1个月和2个月三组患者CMT差异均无统计学意义(均为P>0.05)，说明随访期内三组患者的CMT变化幅度不同。三组患者CMT在治疗后1个月均明显下降，并在治疗后2个月时达到随访最低，之后开始出现反弹；SRD组患者在随访期内CMT的变化幅度最大(表2)。

表2 三组患者治疗前后CMT比较

2.3 三组患者治疗前后眼压变化比较三组患者在随访期间各时间点眼压差异有统计学意义(F时间=90.859，P时间<0.001)，说明药物具有明显的升眼压效应。三组患者从治疗后1个月开始眼压均有上升，并在治疗后3 个月开始下降。随访期间各时间点三组患者间眼压比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)(表3)，表明药物植入后三组患者眼压升高程度无明显差异。

2.4 患者治疗期间不良反应事件发生情况在6个月的随访期内，所有眼压升高的患者经局部给予降眼压药物治疗后，眼压均有不同程度下降。末次随访时，仅CME组有1例患者眼压高于21 mmHg，但无须接受激光或抗青光眼手术治疗。随访期内，所有患者均经过医学处理，未出现明显白内障加重、视网膜脱离或其他严重不良反应事件。

表3 三组患者治疗前后眼压比较

3 讨论

随着社会的发展和生活方式的转变，我国已经成为糖尿病患者最多的国家[1]。研究发现，约1/3的糖尿病患者会进展为DR，而进展为DR的患者中又有约1/3会发生糖尿病性黄斑水肿[11]。因糖尿病性黄斑水肿造成的工作年龄段人群视功能损害已经成为亟待解决的问题。研究表明，Ozurdex可有效提高糖尿病性黄斑水肿患者视功能，改善黄斑区视网膜形态[12-13]。在本研究中，三组患者经玻璃体内Ozurdex植入术治疗后在6个月的随访期内BCVA较治疗前均明显改善，CMT较治疗前均明显降低。

OCT是诊断和评估糖尿病性黄斑水肿的重要手段，本研究依据糖尿病性黄斑水肿的不同OCT形态对患者进行分型分组，观察各组患者行玻璃体内Ozurdex植入术治疗后疗效差异。结果显示,玻璃体内Ozurdex植入治疗对不同分型的糖尿病性黄斑水肿患者均有明显疗效，且在不同分型的糖尿病性黄斑水肿患者中存在疗效差异。本研究中，三组患者治疗后各时间点BCVA和CMT均较术前有明显改善，并在治疗后2个月达到最佳水平，之后开始出现下降，这与既往研究结论一致[12-14]。本研究中，DRT组患者在随访期间的BCVA改善最为显著。以前的研究表明，视网膜病变的视功能预后主要取决于外界膜与椭圆体带的完整性[15]。DRT是由Müller细胞肿胀所引起的黄斑病变，CME是在弥漫性水肿的基础上Müller细胞坏死并形成囊样空洞的黄斑病变[16]，而SRD是由于视网膜色素上皮功能障碍和外界膜受损致使视网膜下间隙积液所形成的黄斑病变[17]。出现这样的结果主要是由于DRT患者外界膜与椭圆体带的完整性尚未受到破坏，视网膜损害主要局限于Müller细胞，水肿消退后视功能能较好恢复。Sheu等[18]研究认为，DRT属于糖尿病性黄斑水肿的前期病变，本研究中我们也发现相同结论。

糖皮质激素可以增加血管内皮细胞紧密连接的完整性，减少渗出，因而具有广泛的抗水肿作用[19]。Demircan等[20]研究也证实，糖皮质激素在改善SRD患者黄斑区解剖形态方面有着更好的效果。本研究中SRD患者在治疗后2个月时水肿消退显著，但患者的视功能恢复有限。因为在患者发生SRD的过程中外界膜与椭圆体带的完整性被破坏，导致蛋白质扩散到视网膜下间隙，引起视网膜色素上皮功能障碍，糖皮质激素虽然改善了黄斑水肿，但无法恢复外界膜与椭圆体带的完整性。

既往研究表明，玻璃体内Ozurdex植入后的不良反应主要是眼压升高和白内障加重[14]。在本研究中Ozurdex治疗的安全性符合预期。Boyer等[14]进行为期3年的对照研究发现，Ozurdex(0.70 mg)组、Ozurdex(0.35 mg)组和假注射组患者3年白内障加重的发生率高达67.9%、64.1%和20.4%。本研究在随访的6个月内未发现明显白内障加重的患者，这与既往研究结果不符，这可能与本研究随访时间相对较短有关。

综上所述， Ozurdex可有效改善不同OCT分型的糖尿病性黄斑水肿患者视功能和黄斑区视网膜形态，其中DRT患者整体获益更为显著，而SRD患者虽然CMT形态改善明显，但BCVA获益有限。Ozurdex作为糖尿病性黄斑水肿患者的一种补充或替代治疗方案是安全有效的，且Ozurdex对不同OCT分型糖尿病性黄斑水肿患者的疗效存在差异。