阿帕替尼治疗恶性胸腔、腹腔积液的临床观察

孔 霞 姜 巩 魏军功 高玉芹

（山东省单县中心医院肿瘤科，山东 菏泽 274300）

恶性胸腔、腹腔积液，为晚期恶性肿瘤常见并发症。恶性胸腔、腹腔积液最常见原因为肺癌、乳腺癌、胸膜间皮瘤、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、大肠癌、子宫癌、淋巴瘤、白血病等。多数恶性胸腹腔积液患者的生存期在5～6个月[1]，尽管生存期有限，但成功的姑息治疗对某些患者的预后有改善作用。中心静脉导管胸腔闭式引流灌注化疗治疗恶性积液已广泛应用于肿瘤临床工作中，应用效果较好[2-3]。阿帕替尼是一种小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂[4]，已应用于胃癌等多种恶性肿瘤治疗，取得了较好的临床效果。本临床研究使用阿帕替尼治疗恶性胸腔、腹腔积液20例，与常规顺铂灌注化疗进行比较，观察临床疗效、不良反应情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年1月至2019年3月单县中心医院肿瘤科住院的40例恶性胸腔积液或腹腔积液患者，原发疾病包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、间皮瘤、肝癌、卵巢癌、乳腺癌等，按随机的临床试验原则，分为试验组和对照组，每组各20例，试验组平均年龄60.3岁；对照组平均年龄61.5岁。两组患者在性别、年龄、KPS评分等一般情况方面进行比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

入选标准：KPS评分≥50分；预期寿命≥3个月，无严重脏器功能障碍；积液经超声测量深度，经细胞病理学确诊为恶性。本研究已经过医学伦理委员会同意，患者及家属知情并签署同意书。

排除标准：①恶病质。②重度心肺功能障碍。③伴有发热，体温＞38.5 ℃，急性感染。④出凝血功能障碍。

1.2 治疗方法

1.2.1 试验组 患者每日服用阿帕替尼250 mg，每日1次（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H20040817），28 d为1个治疗周期。

1.2.2 对照组 通过中心静脉导管置管引流积液后，注入顺铂30～40 mg/m2局部灌注化疗，每隔15 min变换体位，约30 min。共灌注2次，间隔5～7 d。28 d为1个治疗周期。

治疗过程中两组均每周检测血常规、肝功能、肾功能。

1.3 疗效评价 按WHO疗效标准进行近期疗效评价：完全缓解（complete remission，CR），积液完全消失；部分缓解（partial remission，PR），积液显著减少一半以上；稳定（stable disease，SD），积液减少不足一半或增加不超过1/4；进展（progress disease，PD），积液明显增加并超过1/4以上。CR+PR为有效，CR+PR+SD为疾病控制。采用世界卫生组织抗肿瘤药物不良反应评价标准[5]进行不良反应评价，程度分为0～Ⅳ级，评价时间为用药物后的4周。治疗前后，疗效及不良反应比较。

1.4 统计学分析 使用SPSS17.0软件进行分析。两组均数比较采用独立样本t检验，两组例数、率比较使用χ2检验。P＜0.05表示差异显著。

2 结果

2.1 疗效评价 治疗后，复查彩超，评估疗效。见表1。试验组有效率45%，疾病控制率85%；对照组有效率40%，疾病控制率75%。两组疗效比较无统计学意义（P=0.342＞0.05）。治疗后，试验组积液深度减少平均值（4.17±1.06）cm大于对照组（3.04±1.05）cm，但差异无统计学意义（P=0.45＞0.05）。治疗有效的患者，其胸闷气短、呼吸困难、腹胀、腹痛症状明显改善，但进展患者的症状反复加重。

表1 试验组与对照组疗效比较

2.2 不良反应 患者的不良反应主要包括骨髓抑制、消化道反应、高血压、口腔溃疡等，程度主要为Ⅰ～Ⅱ级。白细胞减少：试验组4例，对照组2例；血小板减少：试验组3例，对照组1例；贫血：试验组4例，对照组2例。恶心：试验组4例，对照组6例；腹泻：试验组2例，对照组1例；肝功能异常：试验组4例，对照组2例。口腔溃疡：试验组2例，对照组0例。高血压：试验组4例，对照组0例。治疗相关性疼痛：试验组0例，对照组2例。Ⅲ～Ⅳ级不良反应，在试验组及对照组均为0例。两组均无肾功能异常，均未发生治疗相关性死亡。试验组高血压（20%）、肝功能异常（20%）、白细胞减少（20%）、贫血（20%）、血小板减少（15%）、腹泻（10%）、口腔溃疡（10%）发生率，高于对照组，恶心（20%）、治疗相关性疼痛（0）发生率低于对照组，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 试验组与对照组不良反应比较

3 讨论

恶性胸腔、腹腔积液的治疗，临床用药包括全身用药和局部用药。化疗敏感的肿瘤引起的胸、腹腔积液，如小细胞肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、乳腺癌等，可采用全身化疗控制积液。全身用药除了化疗外，还包括靶向治疗药物、免疫治疗药物、中成药等。其中靶向治疗药物，根据原发肿瘤的不同，药物作用机制及靶点不同，分类不同，大体可分为单克隆抗体和小分子抑制剂，前者一般呈水溶性且分子较大，主要作用于信号传导通路胞外组分，如抗EGFR西妥昔单抗、抗VEGR贝伐单抗、抗HER2曲妥珠单抗等，后者分子较小（典型分子量约500Da），在胞内干扰信号传导通路及下游级联反应，如常见的酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼、吉非替尼、舒尼替尼、阿帕替尼等。局部灌注药物种类分为化疗药物，包括顺铂、卡铂、博来霉素、氟尿嘧啶等；生物反应调节剂，包括白细胞介素-2、干扰素、短小棒状杆菌、肿瘤坏死因子[6-7]等；重组人血管内皮抑素（恩度）[8]；其他，如胸膜固定硬化剂：滑石粉、红霉素等。

恶性胸腔、腹腔积液的形成与血管内皮生长因子（VEGF）有密切联系，Verheul[9]等的研究发现VEGF在恶性胸腹腔积液中的表达明显升高。贝伐单抗是VEGF抗体，张再军[10]等人的临床观察显示，贝伐单抗联合化疗对非小细胞肺癌恶性胸腔积液具有良好的抑制作用。阿帕替尼是一种新型小分子抗血管生成抑制剂，通过与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）结合，阻断相关信号转导通路，抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用[11-12]。阿帕替尼首先在晚期胃癌的治疗上显示出良好的抗肿瘤效应及较好的耐受性，随着研究的扩展，其在肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、肠癌、软组织肉瘤等肿瘤的治疗上也取得了较好的治疗效果。仇建玲[13]等应用阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期胃癌伴顽固性癌性腹水，显示阿帕替尼具有良好的临床疗效，较少的并发症。此类研究显示出，阿帕替尼可能具有潜在的治疗癌性腹水的活性。

本研究结果显示，阿帕替尼治疗组积液有效率45%，控制率85%，常规顺铂灌注化疗组有效率40%，控制率75%。虽然两组比较无统计学意义，但与顺铂灌注组相比，阿帕替尼组在有效率、疾病控制率、积液减少平均深度数值上高于对照组。在不良反应上，阿帕替尼不良反应显示均为轻中度，未出现严重不良反应。综上所述，阿帕替尼治疗恶性胸腔、腹腔积液具有良好的临床疗效及耐受性。且阿帕替尼是口服制剂，应用方便，值得临床进一步推广应用。本研究因病例数相对较少，未进行不同肿瘤病种、不同药物剂量组之间的进一步横向比较，还需要以后进行更深入研究，总结更多临床经验。