沙库巴曲缬沙坦和依那普利对心力衰竭患者心血管标志物影响的对比研究

郝春媛，李霞，张芙蓉，刘红娟，吕建庄，李同华，葛兴利

沙库巴曲缬沙坦包含了脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦，主要用于射血分数下降的有症状的心力衰竭（心衰）患者。研究表明，沙库巴曲缬沙坦能显著改善这部分患者的总生存率和降低住院率[1]。另外，在对慢性心衰患者的研究中发现，在心衰症状出现后1月或更长时间内，沙库巴曲缬沙坦均可显著性下调心肌损伤标志物[2,3]。对于心衰患者，观察心血管标志物的变化可以衡量血流动力学的紊乱效应及炎症对心肌的损伤程度。心血管标志物除N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）外，还包括具有特殊临床意义的高敏心肌肌钙蛋白T（hs-cTnT）及环磷酸鸟苷（cGMP）。其中，hs-cTnT与心衰患者的预后紧密相关，且能对心肌细胞损伤进行量化评估[4]。而cGMP由钠尿肽诱导，钠尿肽升高时通过细胞表面配体受体的相互作用导致cGMP升高，cGMP实际上介导了钠尿肽对于心脏前后负荷、心功能及心脏重塑效应[5,6]。而沙库巴曲缬沙坦包含的沙库巴曲通过抑制脑啡肽酶，从而抑制钠尿肽类物质的降解，升高cGMP。心衰时对于心血管标志物的检测具有重要意义。一项随机对照双盲的临床试验表明，相对于依那普利，沙库巴曲缬沙坦可使急性心衰患者获益更多，入院后给予沙库巴曲缬沙坦8周的用药可明显降低循环中NT-proBNP的浓度，也可降低因心衰造成的病死率及再入院率[7,8]。目前对于中国人群中的急性失代偿性心衰患者，沙库巴曲缬沙坦的用药临床数据仍然有限，本研究选择了血流动力学稳定的急性失代偿心衰患者，观察在接受沙库巴曲缬沙坦或依那普利治疗前后对心功能的影响，进一步检测在两种药物治疗前后hs-cTnT，NTproBNP和cGMP的变化，间接反映两种药物对于急性心衰患者的疗效差异。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择2017年3月至2019年12月于西安市第一医院收治的急性失代偿心衰患者73例，其中男性53例，女性20例，中位年龄62岁。以随机数字表分组将患者随机分为沙库巴曲缬沙坦组（42例，其中男性30例，女性12例，中位年龄为64岁）和依那普利组（31例，其中男性23例，女性8例，中位年龄为60岁）。入选标准：①左室射血分数≤40%并存在心衰的临床症状和体征；②NT-proBNP≥1600 pg/ml；③患者入院时间24 h至10 d间，血流动力学稳定，收缩压≥100 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；④入院前24 h内未静脉使用利尿剂、血管扩张剂或正性肌力药物。排除标准：排除疾病类型包括急性冠脉综合征、心脏手术、经皮冠脉内成形术或严重肾功能障碍（eGFR＜30 ml/min·1.73 m2）。本研究经过本院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法根据收缩压确定治疗起始剂量，收缩压≥100 mmHg且＜120 mmHg，沙库巴曲缬沙坦剂量24/26 mg，2/d，或依那普利2.5 mg，2/d；若收缩压≥120 mmHg，沙库巴曲缬沙坦剂量49/51 mg，2/d，或依那普利5 mg，2/d。治疗2周后，根据收缩压调整剂量，若收缩压≥120 mmHg，沙库巴曲缬沙坦调整为97/103 mg，2/d，或依那普利10 mg，2/d；若收缩压≥110 mmHg且＜120 mmHg，沙库巴曲缬沙坦剂量为49/51 mg，2/d，或依那普利5 mg，2/d；若收缩压＜110 mmHg，沙库巴曲缬沙坦剂量为24/26 mg，2/d，或依那普利2.5 mg，2/d。两组患者其他治疗方法相同，并维持治疗至第8周。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效及随访指标心功能由同1名医师，使用德国西门子EPIQ7型心脏多普勒彩色超声仪对患者治疗前后的心功能变化进行检测，检测指标包括左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径 （LVEDD） ，并对两组患者心输出量 （CO）进行比较。1年随访期内记录的不良心血管事件包括死亡、心衰再入院、心脏移植候选及增加另外类型的心衰药物控制病情。

1.3.2 心血管标志物检测血样和尿样在治疗前及治疗后1、4、8周四个时间点进行收集。血样hs-cTnT和NT-proBNP送本院检验科检测，尿液保存于-20℃后送西安交通大学医学部中心实验室检测。所有检测人员对于标本来源患者的临床情况完全未知。每个时间点均测量循环中的hscTnT、NT-proBNP和尿中cGMP，血浆中的NTproBNP通过酶联免疫法测量，血清中的hs-cTnT使用高敏感度的电化学发光法分析，尿中cGMP使用酶联免疫法测量。

1.4 统计学分析通过SPSS 20.0统计学软件进行数据统计。其中计量资料采用平均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后的比较使用配对样本t检验试验结果以（±s）表示，计数资料的组间比较采用χ2检验，试验结果以（n，%）表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗以后心功能比较两组患者在年龄、性别、病程、体重、基础病和心功能等一般资料中比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。从表1可看出，与治疗前患者的心功能相比，依那普利治疗组或沙库巴曲缬沙坦治疗组，对于心衰均显示出了疗效，反映心功能的相应指标LVEF和CO均显著性增高（P＜0.05），同时LVEDD显著性缩小（P＜0.05）。但两种药物治疗8周后，沙库巴曲缬沙坦相对于依那普利，在心功能改善上更为显著，无论是LVEF和CO的增长，还是LVEDD的下降，均获得了更显著性改善（P＜0.05）。

表1 两种药物对心功能的影响

2.2 两组患者治疗前后心血管标志物水平比较

2.2.1 两组患者治疗前后hs-cTnT比较依那普利组的hs-cTnT基线水平均值为29.3±4.5 ng/L，沙库巴曲缬沙坦组的均值为31.4±5.2 ng/L；4周后与依那普利组相比，沙库巴曲缬沙坦组的hscTnT显著降低达到21.3±3.9 ng/L，两治疗组间出现显著性差异，沙库巴曲缬沙坦组降低32.4%，而依那普利治疗组降低幅度为22.3%，明显低于沙库巴曲缬沙坦组（P＜0.05）。到第8周时，依那普利组降低到21.6±3.2 ng/L，降低幅度26.5%，而沙库巴曲缬沙坦达到19.2±3.7 ng/L，降低幅度38.9%，显著性超过依那普利治疗组（P＜0.05），图1，表2。

图1 沙库巴曲缬沙坦和依那普利对于hsTnT影响的变化率（与对照组比较，*P＜0.05）

2.2.2 两组患者治疗前后NT-proBNP水平比较两组患者经药物治疗后，均同时伴随NT-proBNP平行性下降（图2，表2），而NT-proBNP在第1周时即在两种药物治疗组间出现显著性差异，依那普利治疗组只下降了5.40%，而沙库巴曲缬沙坦组下降幅度达20.1%（P＜0.05）。第4周时两组降低幅度显著性增加，沙库巴曲缬沙坦组下降幅度达52.1%，而依那普利下降幅度仅20.3%，这个显著性差异一直维持到第8周（P＜0.05）。

图2 沙库巴曲缬沙坦和依那普利对于NT-proBNP影响的变化率（与对照组比较，*P＜0.05）

表2 两种药物对三种心血管标志物浓度的影响

2.2.3 两组患者治疗前后cGMP水平比较因cGMP是沙库巴曲缬沙坦通过抑制脑啡肽酶后，升高钠尿肽导致配体受体结合增多产生的效应，本研究发现与预期一致，即沙库巴曲缬沙坦对于尿cGMP具有升高效应。使用依那普利或沙库巴曲缬沙坦治疗前，两个药物处理组其cGMP的基线水平分别为692±84 nmol/L和718±62 nmol/L（表2），而用药后1周，两者水平即出现显著性差异（图3），依那普利治疗组其尿cGMP水平缓慢下降，但沙库巴曲缬沙坦组其尿cGMP显著性升高达1091±84 nmol/L，高峰水平在1周，1周后尿cGMP水平持续降低，但降低效率趋于稳定，这个趋势一直延续到第8周。两个药物处理组间从第1～8周，尿cGMP均有显著性差异（P＜0.05）。从图3可以看出，沙库巴曲缬沙坦组尿cGMP一直高于药物治疗间的基线水平，而依那普利组尿cGMP一直低于基线水平，两者差异显著。

图3 沙库巴曲缬沙坦和依那普利对于ucGMP影响的变化率（与对照组比较，*P＜0.05）

2.3 住院及随访期间不良心血管事件发生率的差异对于依那普利治疗组，随访1年期内共发生18例不良心血管事件，其各个事件分布情况为死亡2例，心衰再入院9例，心脏移植候选2例，加用另外类型的心衰药物5例，不良心血管事件发生率58.1%。而沙库巴曲缬沙坦治疗组中发生不良心血管事件19例，其中死亡1例，心衰再入院10例，心脏移植候选1例，加用另外类型的心衰药物7例，不良心血管事件发生率45.2%。相对于依那普利治疗组，沙库巴曲缬沙坦治疗组可显著性降低心力衰竭患者的不良心血管事件的发生率（P＜0.05）。

2.4 患者不良反应沙库巴曲缬沙坦治疗组2例出现低血压，依那普利治疗组4例，均进行了药物剂量的调整，调整后低血压消失。两组患者治疗后肾功能及电解质均未出现明显改变。

3 讨论

现有临床研究发现，对于射血分数降低有症状的心衰患者及急性失代偿性心衰患者，沙库巴曲缬沙坦能够降低这些人群的心血管死亡或者心衰的再住院率。而本研究中通过测量心功能及hscTnT、cGMP、NT-proBNP等心血管标志物发现，对于急性失代偿性心衰入院后病情稳定的患者，沙库巴曲缬沙坦可显著性改善心功能，并明显减轻心肌的损害及发病早期的血流动力学的紊乱，心血管标志物的变化是这些药效的最好反映。

欧洲心脏协会的心衰防治指南中，沙库巴曲缬沙坦被推荐用于替代血管紧张素转换酶抑制剂治疗急性和慢性心衰，特别是应用于射血分数降低的心衰患者，这些患者虽接受了常规治疗措施但心衰症状仍未缓解[9]。但这种推荐指导仅局限于射血分数降低的慢性心衰患者，而急性失代偿心衰并未包含在内。本研究中，我们关注的对象正是血流动力学稳定的，射血分数下降的急性失代偿性心衰患者。通过分析心血管标志物的变化发现，使用沙库巴曲缬沙坦1周后其尿中的cGMP即开始增加，显示患者在这个时间点已开始获益。在心血管标志物里，cGMP的变化具有重要的临床参考价值，目前已经阐明的是，钠尿肽与特异性鸟苷酸环化酶A受体的结合导致了cGMP的增加，不仅引起了血管的舒张和利尿，更重要的是还可发挥抗凋亡和抗心肌肥大等效应[6]。本研究结果显示，相对于依那普利，尿cGMP从沙库巴曲缬沙坦治疗后第1周到第8周，均维持在较高水平，反映出沙库巴曲缬沙坦能够通过cGMP发挥保护心肌的作用。

另外，对于心衰患者，观察心血管标志物的变化还可衡量血流动力学的紊乱效应及炎症对心肌的损伤程度[10]，在众多标志物中，hs-cTnT主要是从损伤的心肌细胞内释出，因此可以衡量炎症、细胞因子或自由基等因素对于心肌细胞的损害程度，更重要的是，通过测量hs-cTnT，还可对心肌细胞损伤进行量化评估，此外，hs-cTnT也和心衰患者的预后紧密相关。本研究中，我们分析了hs-cTnT在药物治疗后的变化情况，研究发现，相对于依那普利，沙库巴曲缬沙坦不仅在治疗后4～8周期间，明显降低hs-cTnT的幅度，且在治疗1周后开始，即显著性增加hs-cTnT的下降效率。心肌细胞受到牵拉刺激后，即心室容积扩张、压力负荷增加时，首先形成一个含134个氨基酸的脑钠肽前体，随后蛋白酶切掉N端26个氨基酸的信号肽变成含有108个氨基酸的B型脑钠肽原，后者在内切酶作用下裂解为一个N端含有76个氨基酸的NT-proBNP，和一个环状结构含有32个氨基酸的BNP。两者主要由心室肌产生并分泌入血，特别是在心衰时心室腔扩大牵张后，NT-proBNP即会从心室肌细胞释放入血，NT-proBNP比BNP的半衰期更长，受肾脏功能影响更小，因此更能够反映心衰时血流动力学紊乱的程度。本研究发现，沙库巴曲缬沙坦比依那普利对于NT-proBNP的影响更强，在用药后前4周内，沙库巴曲缬沙坦治疗组其NT-proBNP的下降效率更显著，反映出对于心衰时血流动力学的改善更明显。同时，通过超声心动图进一步确认了沙库巴曲缬沙坦相对于依那普利，能够显著性提高急性心衰患者的左室射血分数和心输出量。本研究结果表明：①血管紧张素受体阻断剂联合脑啡肽酶抑制剂，相比单纯使用血管紧张素转换酶抑制剂获益更多；②反映血流动力学紊乱和心肌损害的心血管标志物在沙库巴曲缬沙坦治疗后迅速降低，说明沙库巴曲缬沙坦对于急性失代偿性心衰患者的血流动力学和心肌损害具有改善效应。

一些前期研究曾经发现急性失代偿心衰后，反映心肌损伤和血流动力学紊乱的心血管标志物与临床心血管事件密切关联[4,11,12]。在一项研究松弛素受体激动剂治疗失代偿性心衰的临床试验中，基线水平的hsTnT和NT-proBNP都和不良心血管事件呈现显著性正相关[12]。在本研究中，我们使用沙库巴曲缬沙坦，相对于依那普利获得了hs-TnT和NT-proBNP更明显的降低幅度，与预估一致，我们1年期随访数据表明，沙库巴曲缬沙坦比依那普利能够导致更低的心血管事件的发生率，从而改善心衰患者的远期预后。

本研究存在的不足之处在于，尽管沙库巴曲缬沙坦的确能使心衰患者明显获益[13]，但是仍缺乏足够证据阐明心血管标志物的变化是否在机制上介导了临床心血管事件的发生。即使这样，我们的研究仍然和慢性心衰中沙库巴曲缬沙坦的应用效果是一致的，所以认为hs-cTnT、cGMP及NT-proBNP在急性和慢性心衰中都与临床心血管事件具有相关性，也对患者预后的评估具有参考价值[14]。总之，心肌受损和血流动力学紊乱的心血管标志物在急性失代偿性心衰时升高，而沙库巴曲缬沙坦相对于依那普利，能够显著性改变这些心血管标志物的浓度，反映出沙库巴曲缬沙坦在缓解心肌损伤和改善血流动力学紊乱方面比依那普利具有更好的疗效。