基于因子分析及关联规则的老年慢性失眠组方规律分析

陈瑞丹，代景妍，吴贝贝，赵 敏

(1. 河南中医药大学，河南 郑州 450000；2. 河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)

失眠是临床常见睡眠问题，多表现为反复发作和慢性持续性，影响日间社会功能[1]，长期失眠将会降低工作效率和警觉性。中医最早记载于《内经》，称失眠为“不寐”“目不瞑”“不得眠”“不得卧”等。流行病学研究表明，我国慢性失眠患者约在1.2亿以上，长期睡眠障碍可显著增加心脑血管等躯体性疾病，焦虑、抑郁等精神疾病及药物依赖或滥用风险。老年性失眠是指特发于老年时期的原发性失眠，数据表明，截至2017年底，我国60岁及以上老年人口占总人口的17.3%，人口老龄化加剧，老年人的问题与日俱增[2]，文献研究表明在中国60岁以上老年人群中睡眠障碍患病率高达47.2%，且患病率与年龄的增长呈正比[3]。老年人失眠发病率增加的同时也严重影响老年人的精神与健康[4]。当前失眠的药物治疗主要有以苯二氮类为主的镇静催眠药物、褪黑素受体激动剂、抗抑郁药等[1]，然而药物治疗常因治愈率低、药物依赖性、影响日间功能等而无法满足患者需求，心理及行为治疗常因疗效缓慢、治疗周期较长而较难维持。中医药以其不良反应少、无成瘾性的特点在失眠的治疗上有着天然的优势，但失眠因其纷繁复杂的病因及证型而为临床疑难病种，精准的辨证施治在中医药治疗本病的过程中显得尤为重要[5]。本研究选取近20年有关中医药有效治疗老年慢性失眠的相关文献，筛选治疗此病有效的中药处方，采用因子分析及关联规则算法挖掘治疗老年慢性失眠的用药规律及核心用药，为进一步明确本病的核心病机、指导临床治疗提供数据支持。

1 资料与方法

1.1检索策略 以“失眠”“不寐”“睡眠障碍”为主题词进行初筛，并在上述基础上以“中医”“中医药”为主题词进行二次检索，检索1999—2019年6月来公开发表在中国知网(CNKI)期刊文献数据库所有的文献。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 选择中医药治疗老年慢性失眠(或不寐、睡眠障碍等 )的证治经验类、医案类文献(只取首诊方剂)，其临床资料完整，包括明确的中医证候，症状和辨证分型明确，且疗效确切。

1.2.2排除标准 综述类文献；动物实验类文献；文献中临床资料记录有所遗漏者；单味药治疗者；重复发表的一稿多投文献；方药治疗无效者；服药过程中出现腹泻、斑疹等不良反应记录者。

1.3数据库建立及清洗 从检索到的治疗老年慢性失眠的文献中提取性别、年龄、证候类型、药物组成等用药相关信息。分别参照《中华人民共和国国家标准·中医临床诊疗术语症候部分》[6]、《中华人民共和国药典(2015年版)》[7]对数据库中所有中医证候及药物名称进行规范，如“瘀血阻络”“瘀血内阻”统归为瘀血阻络；“川牛膝”“怀牛膝”统归为牛膝；对炮制后功效不同的药物分类录入，如生地、熟地，用Excel建立数据库，为确保数据源的准确性，分别由两名人员独立对数据进行提取录入，完成录入后需对数据进行二次审核，经二次检验后修改数据库。

1.4统计学方法 运用SPSS软件对所提取数据进行统计分析，计算治疗老年慢性失眠常用药物使用频次及百分率，并于提取公因子后进行因子分析，从而分析方药核心药物、配伍规律；关联规则分析则应用IBM SPSS Modeler 18.0软件通过Apriori算法构建老年慢性失眠用药的关联规则模型，参数设置最低条件支持度(%)10.0，最小规则置信度(%)70.0，最大前项数为5。

2 结 果

2.1文献检索结果 本研究共检索出8 807篇文献，阅读文章标题及摘要后余1 676篇文献，经 NoteExpress查重经全文阅读二次筛选后，符合中医药治疗慢性失眠文献712篇，其中老年慢性失眠文献206篇，将文献中的方剂录入Excel 2016建立老年慢性失眠文献数据库。

2.2频数分析结果

2.2.1证型类型的分布 本文纳入的文献统计证候类型共计45个，总频数为328次。运用SPSS软件对规范后的中医证候类型进行统计分析，计算每个证候类型出现的频次以及占总频数的百分比(频率)。结果见表1。其中共有11个中医证候类型出现频次在10次以上，分别是心肾不交、心神失养、肝郁气滞、痰热扰心、瘀血阻络、肝郁化火、气血两虚、心脾两虚、肝肾阴虚、脾胃不和、阴虚火旺，总频数为195次，累计频率为59.5%，排在前五位的各占9.5%，7.9%，7.0%，7.0%，7.0%，另有34个证候类型出现频次在10次及以下,总频数为133次，累计频率为40.5%。与文献中研究结果大体相近。

表1 老年慢性失眠常见证型分布

2.2.2药物频次分析 文献中有确切疗效的236条处方中共涉及药物235个，应用频次共计3 190次。使用频次在30次以上的药物共计38味，频数

在前十的药物依次为：酸枣仁(131)、甘草(124)、茯苓(91)、白芍(90)、柴胡(82)、夜交藤(82)、龙骨(77)、牡蛎(76)、川芎(75)、半夏(71)，见表2。

表2 现代中医药治疗老年慢性失眠常用药物频次 次

2.2.3药物功效、归经分析 统计分析38味高频次药物的功效、归经可以得出，治疗老年慢性失眠药物以补虚药、清热药、安神药、活血化瘀药为多见，其中补虚药以补气、补血为主兼以补阴；清热类药物多为清热凉血、清热燥湿药，在处方中配伍运用主要发挥其活血化瘀、燥湿化痰之功；安神药则多用养心安神药同时配伍重镇安神药以增强疗效；其次为活血化瘀药、理气药，药物归经分析表明主归心经，其次为肝、肺、脾、肾经，见表3及表4。

表3 治疗老年慢性失眠高频次药物功效分析

2.3因子分析结果 为进一步研究高频药物之间的相互关系，选取使用频次在35次以上的中药建立变量，进行因子分析，Bartlett 球形度检验卡方值为1357.142，显著性检验P值为0.000<0.05，达到显著水平。KMO值为0.582>0.5，结果表明因子分析适用于本研究结果。采用主成分法，可看到初始值特征值>1的成分共计10个，因此抽取公因子10个，方差贡献率共63.545%。经最大四次方值旋转法转换，得到旋转成分矩阵图。从中选取矩阵图中载荷系数绝对值>0.35的中药变量纳入到相对应的公因子中，按绝对值大小进行排序，其中每个公因子可包含1个或者多个中药变量。见表5。因子分析成分图见图1。

图1 治疗老年慢性失眠使用频数≥35次的中药因子分析成分图

表5 治疗老年慢性失眠使用频次≥35次的中药公因子变量组成及其载荷系数

2.4现代中医药治疗老年慢性失眠组方配伍关联规则分析 在频次≥30 次的38味常用药物中，因甘草多用于调和药性，影响组方配伍规律挖掘结果的准确性，故予以排除。共计纳入37味药物进行关联规则分析，从而得到55条用药规则，其中包括2味药对规则16条，3味药组规则39条。从规则提升度数值来看均为有效规则。

2.4.1常用药对分析 在治疗老年慢性失眠的常用16条药对中规则置信度居前10的药对，见表6。其中，酸枣仁与知母的置信度为89.474，表明在运

表6 现代中医药治疗老年慢性失眠常用2味药对关联规则 %

用知母治疗老年慢性失眠时有89.474%可能性同时配伍使用酸枣仁，其前项支持度16.102%，规则支持度14.407%。

2.4.2常用3味药组分析 治疗慢性失眠常用3味药组存在39条关联规则，置信度居前10的药组，见表7。其中，半夏为后项，竹茹and陈皮为前项时置信度为100.0，指竹茹与陈皮配伍使用同时均会配伍白术，其前项支持度10.17%，规则支持度10.17%。

表7 现代中医药治疗老年慢性失眠常用3味药对关联规则 %

3 讨 论

通过文献统计，笔者发现临床上中医药治疗老年慢性失眠常见的证候类型主要是心肾不交、心神失养、肝郁气滞、痰热扰心、瘀血阻络。中医证候类型统计分析的结果与赵冠华等[8]总结老年性失眠的中医病因病机结果相一致，认为老年人这一特殊群体，其失眠涉及阴阳消长、营卫不和、脏腑虚衰、天癸至竭多个方面也反映出临床实际治疗此病的复杂性、难操作性。统计分析证型亦得出老年慢性失眠病机可分为虚实两个方面,实证包括肝郁气滞、痰热扰心、瘀血阻络、肝郁化火等；虚证主要包括心肾不交、心神失养、气血两虚、心脾两虚、肝肾阴虚等。其中,正虚证候在频次在10次及以上的证型中占10项,频次合计156次，邪实证候占4项，频次合计81次，明显低于正虚证候，这也反映了老年慢性失眠患者以正虚为主的特性，符合证型统计分析的特点。

数据统计结果表明，文献中共出现235味药物, 酸枣仁、甘草、茯苓、白芍、柴胡、夜交藤出现频次最高，从药物归经的角度去剖析，五脏皆与失眠相关，频数出现较多的为心、肝、肾，符合老年人长期失眠气血两虚、心肾失交的特点，另外,从药物功用的分类看,以养心安神、重镇收敛、补气、补血为主,方药的运用与前述证型相吻合。

通过对文献中治疗老年慢性失眠的方药进行因子分析，可将方药分为10类，分析这10类公因子，得到老年慢性失眠的基本治则：①养血安神。分析公因子F6、F7、F10其包含的药物有酸枣仁、知母、茯苓、川芎，为养血柔肝安神方剂酸枣仁汤的代表药物。酸枣仁汤是治疗心肝血虚失眠的名方，首载于《金匮要略》[9]。其中酸枣仁酸补之以生心血、养肝血，川芎辛散以调肝血疏肝气，收散并用，佐以知母泻热以疗虚烦，同时配伍茯苓补虚宁心以安神，补泻并施，肝脾同调[10]。②滋阴养血。分析公因子F1、F6、F9，发现这三类公因子中酸枣仁、柏子仁、茯神养心安神；丹参、当归、五味子、夜交藤滋阴补血填精，结合当前对慢性失眠病机的认识，及老年人气血衰少、阴阳失济而致昼不精，夜不瞑的基本病理特点[11]，故在老年慢性失眠的治疗过程中滋阴填精安神为主要治疗方法。与此同时，通过对公因子F2、F4、F7中药物的分析，可知在滋阴养血的同时还可配以重镇安神、行气导滞的药物以促气血运行，补而不滞。③活血化瘀。在慢性失眠的发展进程中，脏腑功能衰退,加之久坐少动，而致瘀血阻络、气血运行失畅是导致老年人失眠反复发作的重要因素[12]，分析公因子F1、F3、F9,其中当归养血补虚，配伍川芎活血化瘀，配伍生地黄养血活血,合柴胡疏肝行气解郁，活血与行气相伍[13-14]，为活血祛瘀方血府逐瘀汤的代表药物，药物配伍以使治血而不伤血,调气而不耗气,而达“疏其气血,令其调达,以致和平”之效[15]。④益气活血、养心安神。失眠多由脾胃运化功能失常所致血不养心、痰扰心神[16]，分析公因子F3，其中白术、茯苓、党参健脾益气，为四君子汤的代表药物，健脾益气的同时加补血活血之当归，燥湿化痰的半夏、陈皮，在改善患者失眠症状方面显示出优势。综合因子分析结果，同时结合“胃不和则卧不安”的理论能够得出，老年慢性失眠治疗上以益气健脾、补气生血、养心安神、滋阴填精为基本治疗原则。

经由关联规则挖掘得到的治疗老年慢性失眠常用药对中，酸枣仁与知母、半夏与竹茹、龙骨与牡蛎、酸枣仁与柏子仁、半夏与陈皮、柴胡与枳壳为其中较具代表性的药对，集中体现出常用的失眠治法包括补血养阴、燥湿化痰、重镇安神、养心安神、理气化痰、疏肝解郁等。常用3味药组配伍，可较为全面地反映上述2味药对常用治法，如酸枣仁、知母、川芎综合体现出滋阴补血理气的疗效。同时也挖掘到3味药对中内含的新治法，如柴胡、黄芩、半夏配伍具备疏肝解郁、燥湿化痰之效。由药物组成分析可知，其多由酸枣仁汤、柴胡加龙骨牡蛎及归脾汤化裁而来，其中酸枣仁汤为心肝血虚之代表方，柴胡加龙骨牡蛎汤为肝郁神扰代表方，归脾汤是心脾两虚之基础方。老年失眠虽然病因病机复杂，临床表现复杂多样，但其根本上是由于肾精气阴阳亏虚、脏腑功能失调所引起[17]，故老年慢性失眠临床表现以肾精亏虚、气血不足、心肾不交多见，亦符合周仲瑛在治疗老年人失眠中发现老年失眠病理特点为本虚标实，多以肝脾肾虚为本,火痰食瘀为标的经验总结[18]，故组方用药正合老年慢性失眠肾精亏虚、气血不足之根本病机。

本文通过对文献中治疗老年慢性失眠的有效方剂进行分析，通过统计分析其证候类型，得到老年人在慢性失眠过程中常见的证候类型，通过因子分析，对高频药物进行降维分类，得到能反映现代中医药治疗老年人慢性失眠的基本方药和治法；后通过构建模型进行关联规则算法，提取出核心方药，清晰、明确地展示出中医药治疗老年人慢性失眠的用药特点及其药物间的配伍关系，研究结果表明，在慢性失眠的文献方药研究过程中运用数据挖掘技术，其结果能够客观地反映现代中医药慢性失眠的治疗思路与用药特点，为其后临床疾病的诊疗及预防提供借鉴和依据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。