伴t(2;13)(q11;p11)特殊易位的儿童急性淋巴细胞白血病反复复发1例报道

孙 燕，王绪栋，王兆辉，常光妮，罗荣华

（泰安市中心医院儿科，山东 泰安 271000）

急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤[1]。随着化疗方案的优化组合和危险度分层诊疗，我国儿童ALL 五年无事件生存率（event free survival，EFS）达到79.9%，St.Jude 儿童医院达到93.5%[2，3]。染色体数目异常，畸变及其形成的融合基因代表白血病细胞的分子遗传学特征，具有重要的指导意义[4-7]。迄今文献罕见t(2;13)(q11;p11)的易位核型在ALL 患儿中的相关报道。现回顾性分析1例泰安市中心医院收治的B-ALL 患儿染色体初诊时存在t (2;13)(q11;p11)特殊易位的临床资料，以期引起临床医生对该染色体核型的重视。

1 临床资料

患儿，女，5 岁8 个月，因“白细胞增高并乏力半月、发热1 天”于2017 年3 月16 日入院。患儿入院前半月出现乏力，就诊于当地医院，血常规检查报告“白细胞40×109/L”，在当地输液治疗6 天（具体用药不详），乏力有好转。1 天前患儿出现发热，体温最高39.5 ℃，无寒战及惊厥，无头痛、头晕，无咳嗽、喘息，无呕吐及腹泻，来我院就诊。门诊血常规：白细胞76.80×109/L，中性粒细胞16.68×109/L，淋巴细胞23.61×109/L，血红蛋白104 g/L，血小板142×109/L，幼稚细胞60%。门诊以“急性白血病”收住院。入院查体：T 38.7 ℃，P 90 次/min，R 20 次/min，BP 90/61 mmHg。神志清，精神尚可，全身皮肤黏膜无出血点及瘀斑，颈部、腋窝、锁骨上及腹股沟可扪及明显肿大淋巴结，无粘连及触痛，呼吸平稳，咽稍充血，无疱疹，双肺呼吸音清，未及干湿性啰音；心律齐，心音有力，未及杂音；腹软，肝肿大，肋下8 cm 脐下10 cm，脾肿大，甲乙线9 cm，甲丙线8 cm，丁戊线3 cm；神经系统病理征未引出。既往史及个人史无特殊。患儿父母身体健康，非近亲结婚，父母已离异，母亲为监护人并已再婚。入院诊断：急性白血病。入院后根据CCLG-2008 方案完善白血病MICM 分型，骨髓细胞形态示：ALL。ICM 分型见表1～表3。除白细胞＞50×109/L外，未发现明显中高危因素，其中染色体核型为：46,XX,t(2;13)(q11;p11)[14]/46,XX[6]。依据CCLG-ALL 2008 方案，诊断为ALL-B 系-中危并行化疗，诱导缓解化疗第8 天泼尼松反应良好，第19 天骨髓微小残留白血病（minimal residual disease，MRD）＜10-4；第33 天骨髓MRD＜10-4；第12 周骨髓MRD＜10-4。顺利完成诱导缓解化疗、早期强化、巩固、中间维持和延迟强化化疗，期间检测MRD 持续＜10-4，于2018 年4月30 日进入维持化疗。于2019 年3 月24 日维持化疗期间出现外周血白细胞异常升高达30.06×109/L，原始细胞占33%。骨髓形态报告：ALL 骨髓象，提示患儿复发。家长拒绝CAR-T 或干细胞移植治疗，并要求在我院继续化疗。按照ALL-2018 诊疗规范完善相关检查（表2、表3），未发现高危因素，考虑到患儿化疗的耐受性，遂按ALL-2018 诊疗规范的中危方案再诱导化疗。诱导方案为VDMP 方案（米托蒽醌代替柔红霉素），诱导第33 天骨髓MRD＜10-4；继续强化化疗，第12 周骨髓MRD＜10-4。化疗过程基本顺利，进入巩固化疗。2019 年9 月27 日再入院拟行第4 次大剂量甲氨蝶呤巩固化疗时，外周血白细胞再次异常升高达21.36×109/L，可见3%原始细胞，即行骨髓形态学检查：幼稚淋巴细胞占62%，提示患儿第2 次复发。第3 次按ALL-2018 诊疗规范完善白血病ICM 分型，结果见表2、表3；因经济原因未行更全面的分子生物学检测。家长放弃治疗，自动出院，出院20 余天后死亡。

表1 患儿免疫分型结果

表2 患儿分子生物学结果

表3 患儿染色体核型分析结果

2 讨论

米托蒽醌具有多重抗肿瘤作用，该药抑制拓扑异构酶Ⅱ、促进核因子κB 与DNA 结合、作用于钙网蛋白及与DNA 形成加合物等。国外有报道，儿童复发ALL 诱导缓解使用VDMP（米托蒽醌代替柔红霉素），可取得较好疗效[8]。Sun W 等[9]应用相似的VDMP 方案，缓解率为84.7%。国内亦有报道[10]采用VDMP 方案治疗我国儿童复发ALL，骨髓缓解率为89.5%，证实了此方案在国内应用的有效性。该患儿复发后使用VDMP 诱导化疗达到完全缓解，与文献报道一致。

染色体数目异常，畸变及其形成的融合基因代表了白血病细胞的分子遗传学特征，具有重要的指导意义。对于ALL，多种机制和生物学通路可导致复发。超二倍体、t(12;21)通常预后较佳；亚二倍体、BCR/ABL1、MLL重排、CRLF2、21 三体综合征、IKZF1 改变等预后较差[11]。该患儿初诊时存在特殊的染色体核型t(2;13)(q11;p11)易位，并且第2 次复发时染色体核型分析发现仍然存在该核型。有报道染色体t(2;13)(p13;q34)与t(2;13)(q35;q14)易位分别见于神经鞘瘤与横纹肌肉瘤。目前未检索到该核型与儿童ALL 预后的关系的报道。通过该患儿治疗过程，该核型在临床上表现为化疗后易缓解，但易复发，提示t(2;13)(q11;p11)易位可能是ALL 易复发的一个因素，该染色体易位的ALL 要引起临床重视，可能需提高危险度分层。也可能该患儿存在其他未发现的高危因素，但是由于我们检查意识和手段的局限性，尽管先后按照CCLG-ALL2008 方案和ALL-2018 诊疗规范进行了最基本的MICM 相关检查，却未能行更全面的分子生物学检测，甚至未留存标本，失去了继续研究和探寻的机会。

根据白血病MICM 分型，该患儿诊断为B-ALL明确。化疗方案根据CCLG-2008、ALL-2018 诊疗规范进行，化疗过程规范。按复发时间分类，诊断后18 个月内为极早期复发，诊断后18 个月至治疗结束6 个月为早期复发，治疗结束6 个月之后为晚期复发[8]，该患儿属于极早期复发。对于复发的ALL，通过高强度联合化疗以及异基因造血干细胞移植治疗，约85%的患者能获得二次缓解，但大多数患者会出现再次复发，仅30%～50% ALL 复发的患者可以被治愈[12]。目前尚无统一的复发后治疗方案。嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）疗法近年来发展迅速。目前CAR-T 已成为儿童难治复发急性淋巴细胞白血病的一项有效的治疗措施。2012 年及2015 年的临床试验[13-15]均表明，CAR-T 在治疗ALL 方面疗效显著，但是CAR-T 治疗的不良反应也引起重视，如对肿瘤以外正常组织产生的免疫攻击、细胞因子风暴、神经系统不良反应，甚至CAR-T 治疗后复发都给患者及其家庭带来的巨大负担。目前正在尝试优化CAR-T 设计，以期增加抗肿瘤免疫效应[16]，避免CAR-T 治疗后复发。目前广泛认为造血干细胞移植是挽救性治疗的优良策略[12，16,17]。复发患儿由于化疗药物的毒副作用，且复发后患儿家长失去治疗信心和经济能力，若社会能更多的关注白血病患儿，尤其是有家庭问题的特殊患儿经济及心理方面的扶持，有希望能提高复发患儿的存活率。

综上所述，t(2;13)(q11;p11)是一种特殊的染色体易位，在ALL 患儿中少见，临床表现为化疗容易缓解，但易发生极早期复发。经含有米托蒽醌方案的VDMP 再次诱导可获得完全缓解，但易再次复发。t(2;13)(q11;p11)易位可能是ALL 易复发的一个因素，应引起临床工作者的重视。