肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血患者血清中胰岛素样生长因子结合蛋白-3的水平变化及临床意义

杨荟岚 王 璐

食管胃底静脉曲张破裂出血是失代偿期肝硬化患者常见的并发症之一，也是导致患者死亡的主要原因之一[1]。肝硬化患者常并发食管胃底静脉曲张，且发病率呈逐年升高趋势。研究报道，肝硬化患者的食管胃底静脉曲张发生率为44.06%，且院内病死率较高，严重威胁着患者的生命安全[2]。近年来随着医学技术的发展，针对肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血的治疗方式越来越多，如内镜下静脉曲张硬化注射术、内镜下食管静脉曲张套扎术等，取得了一定的疗效，但仍有约30%的患者发生再出血，严重影响了患者的预后[3-4]。因此，探究预测肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后再出血的有效指标具有重要意义。

胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)是一种不稳定的亲水性蛋白，可调控细胞增殖、凋亡、蛋白质磷酸化和信号转导通路等[5]。Yaqoob等[6]的研究指出，IGFBP-3参与了肝星状细胞的迁移及门静脉高压的形成过程，因此其可能参与了肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血及再出血过程，检测其水平有望评估肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后发生再出血的风险。本文探究了IGFBP-3与肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后发生再出血的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年2月至2018年6月在苏州市中西医结合医院就诊的242例肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血患者作为研究对象。纳入标准：(1)经胃镜检查明确为食管胃底静脉曲张，且伴有呕血或黑便；(2)经B超、CT或活体组织病理检查确诊为肝硬化；(3)临床资料完整；(4)患者对本研究知情同意。排除标准：(1)合并胆道阻塞性疾病；(2)门静脉高压性胃病；(3)血液系统疾病；(4)非肝硬化引发的消化道出血；(5)恶性肿瘤；(6)随访失联；(7)糖尿病足或缺血性脑卒中。242例肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血患者中，男性168例，女性74例，年龄35～79岁，平均年龄为(57.73±8.80)岁。根据治疗后是否发生再出血将患者分为未出血组(n=160)和再出血组(n=82)。本研究经医院医学伦理委员会批准(批件号：20170908)。

1.2 信息收集

收集入选患者的年龄、性别、吸烟史、肝硬化病因、Child-Pugh分级、白蛋白水平、血小板计数、凝血酶原时间、国际标准化比值、门静脉内径、白细胞计数、血钠、血钙及治疗方式等临床资料。采用电话随访或复诊方式了解入选患者在出院后2年内是否发生再出血，每3个月随访1次，末次随访时间为2020年7月10日，随访终点为患者发生再出血或死亡。所有患者在入院后次日清晨空腹抽取静脉血5 mL，离心后取上层清液，采用ELISA法检测血清IGFBP-3的表达水平，试剂盒购自上海瓦兰生物科技有限公司。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组的基本资料比较

未出血组和再出血组在年龄、性别、吸烟、肝硬化病因、血小板计数、凝血酶原时间、国际标准化比值和治疗方式方面比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)。与未出血组比较，再出血组Child-Pugh分级C级占比较高、门静脉内径较长、白细胞计数较多，而白蛋白、血钠、血钙的水平均较低，差异均有统计学意义(P均<0.05)，见表1。

表1 两组的基本资料比较

2.2 两组血清IGFBP-3的表达水平比较

结果显示，再出血组血清IGFBP-3的表达水平为(505.80±97.46)μg/L，高于未出血组[(359.35±63.31)μg/L]，两组差异有统计学意义(t=12.338，P<0.001)。

2.3 IGFBP-3与肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后发生再出血的关系

将Child-Pugh分级(B级=0，C级=1)、门静脉内径、白细胞计数、白蛋白、血钠、血钙和IGFBP-3作为自变量，将肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血患者发生再出血的情况作为因变量，纳入多因素logistic回归分析，结果显示Child-Pugh分级为C级、门静脉内径、白细胞计数和IGFBP-3是肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后发生再出血的独立危险因素(P均<0.05)，血钠是肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后发生再出血的独立保护因素(P<0.05)，见表2。

表2 影响肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后发生再出血的因素

2.4 IGFBP-3预测肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后发生再出血的价值

IGFBP-3预测肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后发生再出血的ROC曲线下面积(AUC)、最佳截断值、敏感度和特异度分别为0.894(95%CI：0.848～0.930)、456.40 μg/L、97.56%和70.00%，见图1。构建预测肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后发生再出血的logistic回归模型(由Child-Pugh分级、门静脉内径、白细胞计数、血钠和IGFBP-3组成)列线图，结果显示拟合曲线与理想曲线的重合度较高，C指数为0.962，见图2、3。

图1 IGFBP-3诊断肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后发生再出血的ROC曲线

图2 logistic回归模型列线图预测肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后发生再出血

图3 logistic回归模型列线图预测再出血与实际发生情况的拟合曲线

3 讨论

食管胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化门静脉高压患者常见的并发症，具有发病急、病情凶险、病死率高等特点[7-9]。肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血患者的出血量较大，致使有效循环血容量降低，严重影响了患者的预后[10]。近年来随着TIPSS分流术、胃镜下食管静脉曲张套扎术等的应用，降低了肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血患者的病死率[11-12]，但是患者的预后仍不容乐观，仍有约25.86%的患者发生早期再出血[13]。本研究主要分析了IGFBP-3与肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血患者发生再出血的关系。

有研究报道，IGFBP-3可参与酒精性脂肪性肝炎、心肌病和心力衰竭等多种疾病的发生、发展过程[14-16]。本研究结果显示，再出血组血清IGFBP-3水平高于未出血组，这提示IGFBP-3与肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后发生再出血有关。有研究表明，Child-Pugh分级、白细胞计数及血钠等均与肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血患者发生再出血有关[17-18]。本研究采用多因素logistic回归模型分析IGFBP-3与肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后发生再出血的关系，结果显示Child-Pugh分级为C级、门静脉内径、白细胞计数和IGFBP-3是肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后发生再出血的独立危险因素，而血钠是肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后发生再出血的独立保护因素，这与上述研究结果相符。

IGFBP-3由肝脏非实质细胞合成，可作为临床评估肝硬化患者肝细胞合成能力的生物学标志物。有研究报道，IGFBP-3可与胰岛素样生长因子(IGF)结合，并可调节IGF与其受体的结合能力，从而影响IGF受体下游的信号转导通路，其在病理状态下可破坏机体内葡萄糖的内环境稳态[19-20]。本研究结果表明，IGFBP-3预测肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后发生再出血的效能较高，但特异度偏低，尚不能单独作为预测肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后发生再出血的有效指标。因此，本研究进一步构建了由Child-Pugh分级、门静脉内径、白细胞计数、血钠和IGFBP-3组成的列线图回归模型，用于预测肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后发生再出血的风险，结果显示其拟合曲线与理想曲线的重合度较高，这提示该列线图回归模型具有较高的精准度和区分度，可应用于预测肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后发生再出血情况。

综上所述，IGFBP-3在肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血患者血清中的表达水平越高，提示患者发生再出血的风险越高。由Child-Pugh分级、门静脉内径、白细胞计数、血钠和IGFBP-3构建的logistic回归模型列线图可以有效评估肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血后发生再出血的风险。本研究的不足之处在于为单中心研究，且纳入研究的样本量有限，可能造成分析结果偏倚，今后将开展大样本、多中心的研究以进一步验证本文的结论。