创造手术契机，为肝癌患者的生命奋力续航

刘言

专家介绍

李 涛  山东大学第二医院副院长，山东大学齐鲁医院普外科常务副主任，主任医师，博士研究生导师，山东省泰山学者青年专家，山东大学杰出中青年学者。兼任山东省医学会理事、中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员、中国医师协会外科分会肝脏外科医师委员会委员、中国抗癌协会肝癌专业委员会委员、山东省医学会普外分会手术学组副组长等。擅长肝脏、胆道、胰腺、脾脏相关疾病的腹腔镜微创手术及综合治疗。

门诊时间：周五全天

世界卫生组织（WHO）报告显示，我国肝癌的发病率居于世界首位。根据世界卫生组织公布的2020最新全球癌症数据显示，我国每年新发肝癌患者达41万，约占全球的45%，而每年因肝癌死亡人数约39万，同样约占全球的一半。

值得注意的是，我国肝癌患者有70%～80%在确诊时已为中晚期，绝大多数患者失去了接受外科手术治疗的机会。但是，这是否意味着他们完全失去了生存的希望呢？

近年来，以“将不可切除的肝癌转化为可切除的肝癌，然后切除肿瘤”的转化治疗取得了显著进展。《肝癌转化治疗中国专家共识》（2021版）表示：经过转化治疗实现肿瘤切除的患者，其术后5年生存率可达50%～60%，与早期肝癌切除后的生存率相当。那么，肝癌转化治疗是如何重新燃起肝癌患者生存希望的？山东大学第二医院副院长、肝胆外科主任医师李涛教授接受本刊专访。

外科手术：条件“苛刻”的首选方案

中国是世界第一肝癌大国，原因之一在于中国是个乙肝大国。我国的肝癌患者中有70%～80%都和乙肝相关。其次，由于人们生活条件以及生活习惯的改变，过量饮酒、肥胖、糖尿病等问题越来越多，这也是导致肝癌发病率有所上升的原因所在。

同其他恶性肿瘤一样，肝癌细胞的生长能力很强，且肝脏内具有大量的血管和淋巴管，这些管道就好似人体内四通八达的交通运输系统，可以将癌细胞运送出去，从而在其他部位形成新的肿瘤。因此，肝癌很容易发生转移，转移途径主要分为血液循环转移、淋巴系统转移、种植性转移三种。

由于容易发生转移，针对原发性肝癌的早期治疗仍然以手术切除为首选方法。在早期肿瘤较小、未发生扩散转移的情况下，手术切除有可能实现肝脏病灶的根治性切除，再通过术后一定的治疗手段可以防止其复发。

但是，肝癌的手术治疗并不适合所有肝癌患者，术前，患者需要接受完善的肝脏储备功能评估与肿瘤学评估，患者的肝脏功能，肿瘤的部位、大小等都是重要的评估因素。李教授告诉我们，肝癌晚期、肝功能不好的患者都不宜接受手术。如果肝功能很差，即使处于肝癌早期，手术切除后也有可能出现肝功能衰竭，“一旦剩余的肝脏无法满足正常代谢，患者就有可能出现肝功能衰竭”。

一般来说，适合接受肝癌手术切除的患者只占20%～30%，不能接受手术治疗的占据相当大的比重。“只有把这部分患者也治好了，才能提高整个肝癌治疗领域的水平。”

转化治疗：为无法手术的患者创造手术契机

正是因为如此，当下国内外都十分关注肝癌的转化治疗。李教授告诉我们，“转化治疗”这个概念并不是新出现的，20世纪八九十年代就已经得到运用，彼时被称为“降期治疗”。所谓转化治疗，简单理解，就是通过一系列有效的治疗方法，让那些因肿瘤体积大、分期晚等原因无法接受手术的肝癌患者获得手术切除的机会，从而改善预后。

“当时，一些肿瘤很大的晚期患者无法接受手术切除，医生就会对其进行介入治疗，通过介入治疗能让一部分患者的肿瘤缩小，让他们从肝癌晚期转化成早期，从而达到可以接受切除的水平。”但是，那时运用的技术只有介入治疗技术，转化率是比较低的，10名晚期肝癌患者中可能只有一个可以通过介入治疗赢得手术机会。

近几年，由于靶向药物、免疫治疗等方法的协同配合，患者的降期率得到很大的提升，10名患者中可能有五六名都可以赢得手术机会。目前，用于肝癌转化治疗的手段包括局部治疗及系统性药物治疗，不同的治疗方法各有优势，而治疗手段的实施也涉及多个学科的通力协作。比如，外科手术需要肝胆外科或普外科的力量;不适合手术且需要接受介入治疗的患者，则需要介入科的力量;患者手術前后的影像学评估还需要影像科来做。此外，病理科、化疗科也是治疗环节的关键力量。

李教授告诉我们，现在，肝癌的治疗有时存在一种乱象，比如一些本该接受手术的肝癌患者，却直接做了介入治疗，这样对患者是没有益处的。但在MDT（多学科诊疗）模式下，不同学科的医生可以一起讨论研究，规范肝癌的综合治疗流程，为患者提供最佳治疗方案，最终让患者受益。

不同的个体，他们的患病原因、预后等方面都存在较大的差异。转化治疗后手术时机的把握、治疗过程中不良反应的管理，都需要不同学科间的反复沟通、讨论，求同存异形成共识。因此，开展肝癌转化治疗的过程中，多学科团队的合作及沟通发挥着至关重要的作用。肝癌转化治疗的短期目标是创造根治性的手术机会，最终目标是使患者获得高质量的长期生存。在转化治疗过程中，各学科的医务人员要以患者为中心，通过多学科团队为肝癌患者提供个体化的优化决策。

在摸索中前进，从经验到精准

目前，肝癌的转化治疗历经多年探索，出现很多成功的案例，但依然存在一些亟待解决的问题。李教授认为，当下肝癌的治疗还需要在适应人群、精准化治疗等方面不断摸索，凝聚共识。

转化治疗的效果虽然比较好，但也存在安全性方面的问题。不论是靶向治疗还是PD-1免疫治疗，患者都会产生一定的药物不良反应。“尤其是PD-1免疫治疗会产生比较严重的不良反应，比如免疫性肺炎、免疫性心肌炎以及免疫性肾炎等，虽然发生率都比较低，为千分之零点几，但一旦发生且没有得到及时救治，患者就可能发生生命危险。”所以，免疫治疗药物虽然有效，但仍要加强患者不良反应的监管。

目前来说，转化治疗还属于新生事物，很多不良反应都是在治疗过程中不断摸索的。“哪些患者接受转化治疗后比较有效，哪些会出现不良反应，还缺乏一个明确的指标来预测。”对此，李教授也提醒，患者要积极与医生保持沟通，对各种不良反应有心理准备，及时随访，配合治疗，才能更好地提高肝癌的治疗效果。

李教授表示，诱发肝癌的因素有很多，预后及风险也不尽相同，对不同亚型的肝癌患者提供精准化的治疗方案，是当前肝癌治疗领域亟待攻破的方向。李教授及其团队在研究过程中发现：乙肝相关性肝癌和非乙肝相关性肝癌发生复发转移的风险是不同的，如果能够把这两类患者分类看待，进行个体化研究，很可能得到截然不同的治疗效果。另外，肝癌本身也属于激素相关性肿瘤，男性患者较女性患者更多一些，这是因为女性患者有雌激素的保护。“将男性和女性肝癌患者分开，可以发现预测肝癌时最常用的甲胎蛋白指标对女性肝癌患者预后的参考意义并不大。是否患有乙肝，患者是男性还是女性……这些最初步的分层，对个体化治疗有着非常重要的意义。”

李教授表示，肝癌转化治疗的时机至关重要。之所以要进行转化治疗，就是为了让原来不能接受手术的肝癌患者，转变为可以切除的状态。转化治疗成功了，肿瘤才能被切除。但如何才能实现转化成功？何时才是切除的最佳时机？这些都是临床上经常碰到的难题。

有些晚期肝癌患者经历了几个月的靶向及免疫治疗后，肿瘤明显缩小了，可以进行手术切除了，却不想做手术，反而希望继续依赖转化治疗让肿瘤继续缩小。“但从以往的经验来看，事实往往不是这样。有的患者接受一段时间的转化治疗以后，就会出现耐药性，导致肿瘤再次长大。所以关于转化时机的确认，目前的共识是：只要能转化到手术切除的状态，就要尽早进行手术。”

当患者通过转化治疗实现肿瘤切除以后，很多人都会有这样的疑惑：是否还要继续用药？如果需要，还要用多长时间？李教授表示，临床上有一些患者通过转化治疗，肿瘤缩小了，也接受了根治性切除手术，但切除后就不再用药了，后来经过观察，患者又出现了复发的情况。所以，转化治疗中的问题，不仅需要吸取以往的经验，还要在今后的临床研究中寻找更多的证据来寻求共识，使肝癌治疗技术更加成熟有效。

多级预防，早期筛查，降低肝癌风险

中国是乙肝大国，我国的肝癌大多在乙肝肝硬化的基础上发展而来，接种乙肝疫苗是预防乙型肝炎病毒感染、预防肝癌最有效的方法之一。

如果已经感染了乙肝病毒，患者需要积极体检、配合治疗。尤其40岁以上的高危人群，最好定期进行肝脏的超声检查，并抽血检查甲胎蛋白的指标。甲胎蛋白是肝癌的肿瘤标志物，有助于肝癌的早期筛查和早期诊断。

李教授特别强调，确诊乙肝的患者还须坚持接受抗病毒治疗。 我国 《原发性肝癌诊疗规范》表明，抗病毒治疗应该贯穿肝癌治疗的全过程。“许多乙肝患者没有服用抗病毒药，甚至好多医生也认为如果肝功能正常就不需要吃抗病毒药，这些都是错误的。事实上，乙肝的抗病毒药不仅能够治疗乙肝，还能够显著降低乙肝相關性肝癌的发生率，也能降低肝癌复发和转移的风险。”

当前，肝癌诊疗技术的发展日新月异，新技术、新药物的运用为患者带来了更多的希望。除此之外，肝癌的治疗也开启了多学科合作的模式，治疗手段需要联合，学科之间也需要联合，这些都让肝癌治疗变得更加成熟、规范。但每一个新技术、新模式的出现都是在曲折中前进的，相信不久的将来，通过临床实践和高质量研究，这些肝癌治疗的难题会被一一攻克，我国肝癌患者的生存率会得到长足提升。

（编辑    董    玲、杨小龙、车    翀）