阿托伐他汀钙片对非透析的糖尿病肾病患者血清VEGF、Lp-PLA2 的影响

魏金芬 王兴昌 卢德金

糖尿病是临床常见的慢性疾病,我国糖尿病患者呈快速上升趋势,是一个重大共卫生问题。糖尿病肾病又称糖尿病肾小球硬化症,是常见的糖尿病微血管并发症之一,是终末期肾脏疾病的第2 位原因［1］。临床上对糖尿病肾病早期诊断的金标准是肾活检,但该检查是有创的,在临床上的应用推广难度较大。尿微量白蛋白的发生晚于肾小球基底膜结构的改变。有研究证实［2,3］,血清血管内皮生长因子(vascular epithelial growth factor,VEGF)及脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)的水平升高早于尿微量白蛋白的发生,且二者参与糖尿病肾病的发生与发展,检测血清Lp-PLA2 及VEGF 的水平有助于早期诊断糖尿病肾病,如进行早期干预治疗,降低血清Lp-PLA2、VEGF 水平将会延缓糖尿病肾病的发生及发展。本研究探讨阿托伐他汀钙片对非透析的糖尿病肾病患者血清VEGF、Lp-PLA2 水平的影响,进而探寻糖尿病肾病患者早期阶段给予阿托伐他汀钙片治疗是否能获益更大。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020 年1 月～2021 年1 月期间到本院肾病内分泌科诊治的131 例非透析的2 型糖尿病患者,其中男79 例,女52 例,年龄28～72 岁。131 例患者均符合中国2 型糖尿病指南相关的诊断标准。根据尿白蛋白排泄率分为单纯糖尿病组(45 例,UAER<30 mg/24 h)、微量白蛋白尿组(44 例,UAER 30～300 mg/24 h) 及大量白蛋白尿组(42 例,UAER>300 mg/24 h)。

1.2 纳入标准 ①符合中国2 型糖尿病指南相关的诊断标准,三组患者血糖、血压控制稳定,无感染、剧烈运动等；②近1 周血压达标、体重稳定；③所有患者对本次研究知情,自愿签署知情同意书,经医院伦理委员会批准通过。

1.3 排除标准 ①糖尿病肾病行血液透析、腹膜透析的患者；②排除合并原发性肾脏疾病者；③患者合并有严重心肺疾病、恶性肿瘤、感染者；④随访丢失、死亡患者；⑤对该研究持否定的患者。

1.4 方法 所有患者均进行常规降糖治疗,对于合并高血压的糖尿病患者采取降压药物辅助治疗。每组患者给予阿托伐他汀钙片20 mg/次,口服,1 次/d 治疗。

1.5 观察指标 三组患者均在治疗前、持续治疗2 周后采集清晨空腹状态血液检测Lp-PLA2、VEGF,并收集24 h 尿量,检测UAER。血清VEGF 水平的测定使用北京健平金星生物科技有限公司自主研发、生产的VEGF 测定试剂盒,采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定。血清Lp-PLA2 水平的测定使用广州万孚生物技术有限公司生产的免疫荧光检测仪和与其配套的荧光测定试剂,采取荧光免疫层析法测定。留取24 h 尿液,采用日立007 大型全自动生化仪,并通过终点法检测UAER,单位mg/24 h。［血清Lp-PLA2 及VEGF 下降率的计算：(治疗前水平－治疗2 周后水平)÷治疗前水平×100%］。

1.6 统计学方法 采用SPSS26.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者治疗前及治疗2 周后的UAER 比较 治疗前,大量白蛋白尿组UAER(333.11±18.29)mg/24 h高于微量白蛋白尿组的(182.34±51.50)mg/24 h、单纯糖尿病组的(23.02±3.16)mg/24 h,且微量白蛋白尿组UAER 高于单纯糖尿病组,差异有统计学意义(P<0.05)；治疗2 周后,单纯糖尿病组、微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组患者UAER 分别为(16.18±3.54)、(144.50±44.70)、(323.11±20.22)mg/24 h,均低于治疗前的(23.02±3.16)、(182.34±51.50)、(333.11±18.29)mg/24 h,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 三组患者治疗前及治疗2 周后的UAER 比较(,mg/24 h)

表1 三组患者治疗前及治疗2 周后的UAER 比较(,mg/24 h)

注：与微量白蛋白尿组、单纯糖尿病组治疗前比较,aP<0.05；与本组治疗前比较,bP<0.05

2.2 三组患者治疗前及治疗2 周后的血清VEGF、Lp-PLA2 水平比较 治疗前,单纯糖尿病组血清VEGF、Lp-PLA2 水平低于微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组,且微量白蛋白尿组血清VEGF、Lp-PLA2 水平低于大量白蛋白尿组,差异有统计学意义(P<0.05)；治疗2 周后,三组患者的血清VEGF、Lp-PLA2 均较治疗前下降,且单纯糖尿病组下降幅度大于微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组,微量白蛋白尿组下降幅度大于大量白蛋白尿组,差异具有统计学意义 (P<0.05)。见表2。

表2 三组患者治疗前及治疗2 周后的血清VEGF、Lp-PLA2 比较()

表2 三组患者治疗前及治疗2 周后的血清VEGF、Lp-PLA2 比较()

注：与微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组治疗前比较,aP<0.05；与本组治疗前比较,bP<0.05

3 讨论

糖尿病肾病又称糖尿病肾小球硬化症,引起糖尿病肾病的重要因素包括肾血管内皮细胞的损伤、肾脏炎症和氧化应激反应等。VEGF 是反映血管内皮细胞损伤的指标之一,血清VEGF 升高导致肾脏组织病理改变及肾功能恶化,所以在糖尿病肾病的发生发展过程中扮演着至关重要的作用［4］。主要的病理作用是引起血管功能障碍和内皮细胞的损害,血管内皮功能障碍促进肾小球细胞外基质堆积导致血管硬化,并使肾小球滤过率下降而导致肾损伤［5］。VEGF 亦能刺激单核巨噬细胞向斑块迁移,从而促进动脉粥样硬化的发展。Lp-PLA2 是一种磷脂酶类,是一种新型炎症标志物,是动脉粥样硬化事件的危险因素和预测因子。能够作用于低密度脂蛋白,产生促炎因子,介导多种炎症反应,从而促进动脉粥样硬化的发展。有研究显示［6,7］,Lp-PLA2 可促进VEGF 的表达,在动脉粥样硬化患者血清中VEGF 和Lp-PLA2 表达均升高,且VEGF与Lp-PLA2的表达呈正相关。由此VEGF、Lp-PLA2 均参与调节血管内皮细胞损伤和机体炎症反应。本研究结果显示,在单纯糖尿病组中,患者血清Lp-PLA2、VEGF 水平高于正常范围,而UAER 水平在正常范围,也就是血清Lp-PLA2、VEGF 在UAER 升高之前就开始升高,并且随着糖尿病肾病病程的恶化,血清Lp-PLA2、VEGF 的水平逐渐升高。本研究结果显示,治疗前,单纯糖尿病组血清VEGF、Lp-PLA2 水平低于微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组,且微量白蛋白尿组血清VEGF、Lp-PLA2 水平低于大量白蛋白尿组,差异有统计学意义(P<0.05)。由此说明,通过检测糖尿病患者血清Lp-PLA2、VEGF 水平,有助于早期发现糖尿病肾脏疾病。早发现,早诊断,进而早期干预治疗降低血清Lp-PLA2、VEGF 的水平可延缓糖尿病肾病的发展。

有研究显示［8］,他汀类降脂药物可以抑制Lp-PLA2和动脉硬化的进展,并可显著降低白蛋白尿和UAER。血清Lp-PLA2 下降的同时也会降低血清VEGF 的表达,从而减少内皮细胞的损伤、肾脏炎症反应。比较三组患者口服阿托伐他汀钙片后,结果显示治疗2 周后三组血清Lp-PLA2、VEGF、UAER 均较治疗前下降,差异有统计学意义(P<0.05)。说明阿托伐他汀钙片治疗在糖尿病肾病中均有一定的疗效。且治疗2 周后,单纯糖尿病组Lp-PLA2、VEGF 下降幅度大于微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组,微量白蛋白尿组下降幅度大于大量白蛋白尿组,差异具有统计学意义 (P<0.05)。由此得出,在早期糖尿病肾病患者中给予他汀类药物治疗有利于降低血清Lp-PLA2、VEGF 水平,延缓糖尿病肾病的发生和发展,阿托伐他汀钙片在糖尿病肾病干预治疗过程中,对早期糖尿病肾病患者疗效更明显。

综上所述,阿托伐他汀钙片在糖尿病肾病的整个病程中患者均可受益,但在早期糖尿病肾病患者获益更大。另外,通过检测血清Lp-PLA2、VEGF 水平变化有助于早期诊断糖尿病肾脏疾病。