含贝达喹啉方案治疗44例痰菌阳性耐多药/广泛耐药肺结核24周疗效分析

裴异 高静韬 黄云辉 何芳 封文军 杨晓云 胡羽萌 雷丽萍 施利

耐多药肺结核(MDR-PTB)和广泛耐药肺结核(XDR-PTB) 是阻碍全球实现“终结结核病”目标的重要瓶颈之一。据WHO估计，2019年中国利福平耐药结核病(RR-TB)和耐多药结核病(MDR-TB)新发患者数为6.5万例，约占全球14%，仅次于印度[1]。耐药结核病治疗成功率低，目前全球RR/MDR-TB平均治疗成功率为56%，广泛耐药结核病(XDR-TB) 治疗成功率仅为39%[1]，迫切需要新药及新治疗方案改善疗效。贝达喹啉(bedaquiline，Bdq)是近50年第一个上市的抗结核新药，于2012年在美国上市，目前已在全球100多个国家广泛使用。中国耐药结核病患者于2018年通过抗结核新药引入和保护项目开始使用Bdq，因此国内对Bdq使用经验有限，研究报道较少。笔者分析南华大学附属长沙中心医院含Bdq方案治疗的44例痰分枝杆菌培养阳性的MDR-PTB和XDR-PTB患者24周临床疗效和安全性，为Bdq在我国的安全有效使用提供临床经验和依据。

资料和方法

一、研究对象

纳入2018年3月1日至2020年3月30日于南华大学附属长沙中心医院结核病诊疗中心就诊的符合条件的痰分枝杆菌固体培养阳性的MDR-PTB、准广泛耐药肺结核(pre-XDR-PTB)和XDR-PTB患者44例，随访至2020年11月30日。

二、 纳入标准和排除标准

1．纳入标准：(1)有实验室诊断依据的MDR-PTB、pre-XDR-PTB和XDR-PTB患者，按照2016年版WHO 耐多药肺结核治疗原则[2]，需要加入Bdq才能组成有效方案；(2)年龄≥18岁；(3)无明确心律失常表现，心电图QT间期≤450 ms(QT间期按心率校正、采用Fridericia公式计算QT值，以下简称“QTcF”)；(4)在治疗、随访期间能按照项目要求服药和监测，及时报告不良反应；(5)签署知情同意书。

2．排除标准：(1)有Bdq过敏史；(2)近3个月内参加其他未上市新药临床试验者；(3)有高风险的心脏并发症病史(如室性心率失常，近期心肌梗塞等)，出现过导致QT间期延长的风险因素。

三、相关定义

1． MDR-PTB：指肺结核患者感染的分枝杆菌经体外药物敏感性试验(简称“药敏试验”)证实至少同时对异烟肼和利福平耐药[3]。

2． pre-XDR-PTB：肺结核患者感染的分枝杆菌经体外药敏试验证实在耐多药的基础上对1种氟喹诺酮类或1种二线注射类抗结核药物耐药[3]。

3． XDR-PTB：肺结核患者感染的分枝杆菌经体外药敏试验证实在耐多药的基础上至少同时对1种氟喹诺酮类和1种二线注射类抗结核药物耐药[3]。

4．分枝杆菌培养阴转：治疗前1周内(即基线)培养阳性的患者经抗结核药物治疗后连续2次培养结果为阴性，每次间隔至少28 d[3]。阴转时间则是患者首次培养结果为阴性的痰标本采集日期与基线痰标本采集日期差值。

四、 治疗方案

患者的治疗方案由Bdq加背景治疗方案组成，2019年9月以前入组患者背景方案制定遵循2016版WHO耐药结核病治疗指南选药原则[2]，2019年9月以后入组患者背景方案制定则遵循2019版WHO耐药结核病治疗指南的选药原则[4]，结合患者药敏试验结果、既往用药史及药物耐受性情况并经3位以上主任医师集体讨论后确定。依据表型或分子药敏试验，背景方案需包括3种对患者结核分枝杆菌临床分离株敏感的药品；而在缺乏可靠的药敏试验结果时，背景方案需包括至少4种可能对患者结核分枝杆菌临床分离株敏感的药品。 Bdq按照推荐剂量给予400 mg随餐口服，1次/d，持续2周；随后改为200 mg， 3次/周(每次服药至少间隔48 h)，持续22周，总疗程24周。

五、 治疗结果评估

1．有效性评估：在治疗前1周内(即基线)、治疗第2、4周，以后每4周1次监测患者痰分枝杆菌培养，直至24周疗程结束。以治疗24周内痰菌培养阴转为主要疗效指标，以痰菌阴转时间及肺部空洞闭合为次要疗效指标。肺部病灶影像学转归评估：(1)“完全吸收”；(2)“显著吸收”指病灶吸收面积≥原病灶的1/2；(3)“吸收”指病灶吸收面积<原病灶的1/2；(4)“不变”指病灶无明显改变；(5)“恶化”指病灶扩大或播散。治疗转归评估：24周治疗结局包括：(1)痰菌阴转成功：24周治疗期间连续2次痰培养阴性，每次间隔至少28 d，无治疗失败证据；(2)痰菌阴转失败：在24周治疗结束后痰菌未阴转或阴转后再次出现细菌学阳性；(3)死亡：在治疗过程中由于各种原因所致的死亡；(4)丢失：患者未治疗或者治疗过程中由于任何原因中断治疗连续2个月以上；(5)退组：因不良反应中断治疗2个月以上。良好转归主要指痰菌阴转成功，不良转归则包括痰菌阴转失败、死亡、丢失、退组。

2.安全性评估：治疗期间监测血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、心电图、不良事件(adverse event, AE)。AE定义为患者开始进行含Bdq方案治疗后出现的与治疗有因果关系的相关不良医学事件；不良事件的分级标准参照参考文献[5]，其中3～5级为严重AE，1～2级为轻度AE。严重AE指治疗过程中发生危及生命或死亡、需要住院治疗、延长住院时间、伤残、导致畸形等的事件。本研究重点关注患者QTcF间期延长情况，显著延长定义为QTcF绝对值≥500 ms (即QTcF≥500 ms) 或QTcF值较基线增加≥ 60 ms(即△QTcF≥60 ms)[6]。

六、伦理与知情同意

本研究经南华大学附属长沙中心医院伦理委员会讨论并批准，所有纳入研究患者均签署知情同意书。

七、统计学处理

结 果

一、 患者一般资料

44例患者中，男性31例(70.5%)，女性13例(29.5%)，中位年龄38(26，49)岁，患者体质量指数(BMI)为18.2±4.5，21例(47.7%)患者BMI<18.5。2例(4.6%)并发心脏病(1例为肺心病，1例为冠心病)，8例(18.2%)并发糖尿病，5例(11.4%)并发肝炎(甲型肝炎1例，乙型肝炎4例)。MDR-PTB、pre-XDR-PTB和XDR-PTB患者分别为27例(61.4%)、12例(27.3%)和5例(11.4%)。15例(34.1%)并发肺外结核，25例(56.8%)并发空洞，其中单侧空洞患者13例(29.5%)，双侧空洞患者12例(27.3%)(表1)。使用氟喹诺酮类药物、利奈唑胺和二线注射剂超过3个月的患者分别有25例(56.8%)、9例(20.5%)和23例(52.3%)。根据WHO 2019年更新的RR/MDR-TB治疗指南, 背景方案中包含A组药物氟喹诺酮类和利奈唑胺的患者分别为35例(79.5%)和41例(93.2%)，包含B组药物氯法齐明和环丝氨酸的患者分别为29例(65.9%)和35例(79.5%)，包含C组药物丙硫异烟胺和二线注射剂的患者分别为32例(72.7%)和21例(47.7%)，背景方案使用的平均药物数量为(5.9±0.6)个。

表1 44例肺结核患者一般资料

续表1

二、方案有效性分析

44例患者中，40例患者完成24周治疗(38例患者痰菌阴转成功，2例痰菌阴转失败)，4例患者未完成24周治疗(2例死亡，1例退组，1例失访)，即38例获得良好转归，6例获得不良转归，良好转归占比为86.4%(38/44)。40例完成24周治疗患者第2、4、8、12、24周末痰培养阴转率分别为45.5%(20/44)、72.5%(29/40)、95.0%(38/40)、100.0%(40/40)和95.0%(38/40)，痰菌阴转中位时间为22(18, 59) d。并发2型糖尿病的8例患者24周末均实现痰菌阴转。

并发空洞的25例患者中，23例完成了24周治疗，1例死亡，1例退组。完成24周治疗的23例患者中，12周和24周末空洞闭合率分别为39.1%(9/23)和82.6%(19/23)。图1～3为1例46岁XDR-PTB的患者于基线、治疗12周末、治疗24周末的肺部影像学表现。

三、方案安全性分析

44例患者中，29例患者(65.9%)在治疗期间累积报告了81次AE，59次(72.8%)为1级或2级，发生频率较多的AE从高到低依次为QT间期延长(22.2%，18/81)、周围神经病变(16.0%, 13/81)和肝损伤(13.6%，11/81)。

18例发生QT间期延长的患者中，10例患者QTcF值较基线延长30～60 ms，8例 (18.2%,8/44)患者出现△QTcF≥60 ms，其中2例(4.5%, 2/44)同时出现QTcF≥500 ms，仅有1例QTcF超过500 ms 患者出现头晕、胸闷、心悸不适，其余患者均无临床症状。6例△QTcF≥60 ms但未超过500 ms的患者中， 4例QTcF值未超过470 ms， 2例QTcF值超过470 ms，最高达497 ms。在密切监测心电图情况下，未超过470 ms的4例患者未予特殊处理，继续使用Bdq，1周后复查心电图均恢复正常；2例超过470 ms患者予暂停Bdq，复查心电图恢复正常后继续使用Bdq。1例患者于治疗8周时出现△QTcF≥60 ms，治疗12周时出现QTcF超过500 ms，患者无临床症状，予停用莫西沙星、氯法齐明及Bdq，复查心电图恢复正常后继续使用上述3种药品直至完成24周治疗。另1例患者于治疗20周时出现QTcF超过500 ms，且伴有头晕、胸闷、心悸不适，予永久停用Bdq。所有患者在观察期间均未出现其他有临床意义的心律失常事件。对患者发生QT间期延长的单因素分析结果显示，QT间期延长与患者的年龄(P=0.014)有关(表2)。

讨 论

Bdq是一种二芳基喹啉类药物，可通过抑制分枝杆菌5′-三磷酸腺苷合成酶而对活跃期及静止期分枝杆菌产生杀菌作用[7]，自2012年在美国获批上市以来，为组成MDR-TB治疗方案提供了新的选择。

图1～3 患者，女，46岁，XDR-PTB。图1为患者基线时胸部CT扫描结果，显示左上肺出现26 mm×20 mm空洞，双肺上叶多发点状、斑片状及条索状影；图2显示治疗12周末空洞基本闭合，左肺上叶点状、斑片状结节高密度影明显吸收；图3显示治疗24周末右肺上叶斑片状结节状影进一步吸收好转

表2 44例患者发生QT间期延长情况

在Bdq上市初期，WHO建议仅用于无法组成有效治疗方案的MDR-TB患者[8]。2019年，WHO指南将Bdq调整为A组用药，用于MDR-TB患者的治疗，包括新诊断的MDR-TB及RR-TB患者[4]。目前全球各地Bdq的推广程度有所差异，针对推广新药的有效性与保护性的争论还有待进一步论证。我国引入Bdq新药时间相对较晚，对Bdq使用临床经验不足。本研究中，纳入的44例患者或为XDR-PTB，或因对一种或者多种二线药物耐受性差，均需加入Bdq才可组成有效的治疗方案。在24周治疗期间， 38例(86.4%)患者实现痰菌阴转，获得良好转归，与Bdq相关的不良反应主要为QT间期延长，仅有1例患者停用Bdq，总体治疗有效性及安全性令人满意。

早期痰菌阴转可降低耐药结核病传播风险，对控制结核病意义重大。南非Pym等[9]开展的一项2期、多中心、开放标签的单臂临床试验结果显示，含Bdq方案治疗MDR-TB、pre-XDR-TB、XDR-TB患者痰培养阴转率分别为73.1%、70.5%和62.2%，中位痰培养阴转时间为84 d。Gao等[10]对中国MDR-TB患者使用含Bdq方案治疗的疗效分析结果显示，纳入的177例治疗前基线痰培养阳性患者24周痰培养阴转率为85.3%，中位痰培养阴转时间为4周。本研究中，得益于大部分患者同时还接受了2019版WHO指南中推荐的核心药物联合治疗(如莫西沙星/左氧氟沙星、利奈唑胺、环丝氨酸和氯法齐明)，完成24周治疗的患者痰菌阴转率高达95.0%(38/40)，痰菌阴转中位时间为22 d，提示2019年新指南推荐的Bdq联合其他A组及B组药物治疗MDR-TB患者可实现快速痰培养阴转，总体治疗应答率高，该方案可以缩短MDR-PTB传染期，以减少耐药结核病传播。

在安全性方面，本研究中与Bdq相关的AE主要为QT间期延长，而引起周围神经病变的AE主要考虑与利奈唑胺相关，肝损伤则主要考虑与丙硫异烟胺及吡嗪酰胺相关。 5例患者发生严重不良事件，其中2例患者在治疗期间出现QTcF>500 ms。1例患者肺部病灶广泛，并发双肺巨大空洞和肺心病，治疗第16周时于家中突发心脏骤停死亡，不能排除与Bdq无关；1例重度营养不良患者治疗19周时因重症肺炎呼吸衰竭死亡，其死因与Bdq无关；1例患者并发精神症状，考虑与环丝氨酸相关，停用环丝氨酸后症状缓解。既往研究结果表明，Bdq可导致患者QT间期延长，而QT间期的延长是发生致命性心律失常尖端扭转性室速(TdP)的危险因素，也是心源性猝死的独立预测因子[11]，故WHO建议患者在使用Bdq期间进行常规心电图监测[8]。尽管QT间期延长发生率和TdP发生率并不是线性关系，美国心脏协会仍建议对使用延长QT间期的药物，鉴于心律失常发生的风险，以QT间期500 ms或较基线延长超60 ms为停药的阈值[12]。但关于Bdq导致QT间期延长的安全性研究中，临床医师对于 QTcF>500 ms的患者是否予以停药意见不统一。Pontali 等[13]进行Bdq心脏安全性的系统性评价指出，纳入的23篇临床试验、病例报告或队列研究文献中，1303例接受Bdq治疗，3.2%的患者QTcF>500 ms，因安全性或耐受性而中断使用Bdq的患者<1%。随后欧洲结核病网络治疗中心对接受Bdq和(或)德拉马尼治疗的MDR-PTB发生QT间期延长和心脏事件数量的临床影响进行评估，在该研究中提到1044例接受Bdq治疗的患者中， 8例因QT间期延长而停用Bdq[14]。谢莉等[15]对120例使用含Bdq方案治疗72周的患者QT间期动态变化研究显示，23例(19.2%)患者出现QT间期延长，其中10例(8.3%)同时伴有QTcF≥500 ms和△QTcF≥60 ms，且6例于贝达喹啉使用期间出现QT间期延长，而因此停用贝达喹啉及可致QT间期延长的药品。Katrak等[6]评估了在资源富足条件(可频繁获得临床评估和常规心电图监测)下37例使用Bdq治疗MDR-TB患者QT间期延长的发生频率和严重程度，结果显示，7例(18.9%)在MDR-TB治疗期间QTcF>500 ms，仅有2例患者永久停用Bdq，1例患者短暂中断使用。 在本研究中，8例患者出现△QTcF≥60 ms，其中2例同时出现QTcF≥500 ms，但仅有1例 QTcF超过500 ms并出现头晕、胸闷、心悸不适。考虑纳入患者或因耐药程度高，或因既往已反复使用二线药物治疗，或因不良反应而对其他药物耐受性差和(或)存在用药禁忌，均面临治疗难度大，药物选择性小的困局，故在密切监测患者临床症状及心电图情况下，2例QTcF超过500 ms患者中1例短暂停用Bdq，1例出现临床症状，永久停用Bdq；对于QT间期延长超过60 ms但未超过500 ms且无临床症状患者未予停药，使其顺利完成24周治疗，获得满意疗效。故对于QTcF>500 ms患者是短暂停用Bdq还是永久停用Bdq，有待进一步研究。氟喹诺酮类和氯法齐明均可导致QT间期延长[16-18]，但随着耐药指南的更新与推荐，联合氟喹诺酮类、氯法齐明和Bdq治疗耐药患者的概率越来越高。因此，对耐药患者治疗过程中密切开展常规的心电监测十分必要。

本研究存在以下不足：(1)因本研究纳入的患者病情较为严重或者对某些二线药物过敏，均需加入Bdq才能组成有效方案，故为单臂研究，未设置对照组。(2)本研究仅观察了患者24周治疗结果，获得24周痰菌阴转率，但痰培养阴转与治愈不同，治疗6个月阴转的患者可能会发生复阳，因此有必要进行继续随访观察。(3)样本量较少可能会导致结果出现偏差，有待进一步扩大样本量证实相关结论。