病原学阳性住院肺结核患者并发肺外结核的流行特征及其影响因素研究

徐祖辉 刘礼亲 王巧智 徐胜辉 白丽琼

肺外结核是指结核病变发生在肺、气管、支气管和胸膜等部位以外的器官和部位[1]。根据世界卫生组织报告，2019年全球肺外结核占新患者和复发患者的16%，其中英国、澳大利亚、土耳其等国高达30%以上[2]，而我国登记的肺外结核患者约为5000例，仅占0.65%[3]。由于肺外结核不属于我国法定报告和管理的传染病，且肺外结核易于误诊和漏诊，大量肺外结核患者并未纳入报告和管理，实际发病率可能更高[3]。

肺外结核与肺结核同时发生会导致病情加重、治疗疗程延长、治愈率降低，加重疾病负担。掌握肺外结核的流行特征及其影响因素对制定相应的防控措施具有重要意义[4]。本研究拟对湖南省胸科医院确诊的病原学阳性住院肺结核并发肺外结核患者的流行情况进行回顾性分析，了解其流行特征及影响因素，为肺外结核的早期发现和治疗提供参考。

资料和方法

一、资料来源

采用整群抽样方法，从湖南省胸科医院的医院信息系统(hospital information system，HIS)中收集2016年1月1日至12月31日收治入院的病原学阳性肺结核患者的连续病例信息，包括患者性别、年龄、职业、居住地、婚姻状况、吸烟史、饮酒史、治疗史、痰涂片结果、是否为血行播散性肺结核、糖尿病病史、利福平耐药结果和出院诊断等。根据国家卫生和计划生育委员会发布的卫生行业标准《WS 196—2017 结核病分类》[1]，将结核性胸膜炎归类为肺结核。肺外结核病变分类参考《临床结核病学(第2版)》[5]。排除重复入院的患者后，共收集患者2556例，其中信息不全者24例，纳入研究2532例。

病例纳入标准：2016年1月1日至12月31日收治入院；病原学阳性，即固体或液体痰培养阳性，经菌型鉴定为结核分枝杆菌，且开展过药物敏感性试验(简称“药敏试验”)，和(或)GeneXpert MTB/RIF检出结核分枝杆菌DNA，有利福平药敏试验结果。排除标准：仅痰涂片阳性，无菌型鉴定和药敏试验结果者；本研究涉及的变量信息不全者。

二、研究内容

统计描述病原学阳性住院肺结核患者中的肺外结核并发率和病变部位，其中肺外结核侵犯组织和器官根据解剖部位分为淋巴系统、头部、耳鼻喉及五官、消化系统、循环系统、运动系统和泌尿生殖系统，并进行分类汇总。影响因素研究以患者性别、年龄、职业、居住地、婚姻状况、吸烟史、饮酒史、治疗史、痰检结果、是否为血行播散性肺结核、糖尿病病史、利福平耐药结果为协变量，以是否并发肺外结核为观察结果，进行单因素和多因素分析，了解相关因素对肺结核患者并发肺外结核的影响。变量赋值见表1。

表1 病原学阳性住院肺结核患者并发肺外结核的变量赋值

三、统计学处理

从医院HIS导出患者病历资料，采用双人双录入方式，建立Excel 2007数据库，采用SPSS 21.0软件进行统计分析。计量资料呈偏态分布时以“中位数(四分位数)[M(Q1,Q3)]”表示，计数资料以“例数”和“百分率(%)”或“构成比(%)”进行描述，采用卡方检验或趋势卡方检验进行比较。多因素分析采用二元非条件logistic回归模型，将所有变量引入回归方程，应用OR值及其95%置信区间(95%CI)估计其相对危险度。所有统计学检验水准为α=0.05。

结 果

一、肺结核患者并发肺外结核基本情况

纳入研究的2532例患者中，男性1771例(69.9%)，女性761例(30.1%)；年龄6～90岁，中位年龄为49(32，61)岁；农民1539例(60.8%)；初治患者1877例(74.1%)，复治患者655例(25.9%)；利福平耐药425例(16.8%)。见表2。

表2 病原学阳性住院肺结核患者并发肺外结核影响因素的单因素分析

续表2

所有肺结核患者中并发肺外结核574例(22.7%)。共460例(80.1%，460/574)患者肺外结核仅发生在一个组织或器官，其余114例(19.9%，114/574)同时发生在≥2个组织或器官。见表3。

在所有肺结核患者中，肺外结核好发部位前五位分别为颈部淋巴结(12.1%，306/2532)、咽喉(3.9%，98/2532)、腹部(2.6%，65/2532)、心包(2.4%，62/2532)和肠(1.3%，33/2532)。574例肺外结核累积侵犯711例次组织或器官，按照系统和功能分类，侵犯部位频次依次为淋巴系统(341例次；48.0%，341/711)、头部/耳鼻喉及五官(115例次；16.2%，115/711)、消化系统(105例次；14.8%，105/711)、循环系统(62例次；8.7%，62/711)、运动系统(56例次；7.9%，56/711)、泌尿生殖系统(32例次；4.5%，32/711)。见表4。

表3 2532例肺外结核患者侵犯组织或器官个数

表4 肺外结核侵犯患者组织或器官情况

表5 病原学阳性住院肺结核患者并发肺外结核的多因素logistic分析

二、肺结核患者并发肺外结核的单因素和多因素分析

二元logistic回归方程结果显示，6～19岁、20～39岁、40～59岁、痰涂片阳性、血行播散性肺结核、无糖尿病患者肺外结核并发率明显高于参考组。见表5。

讨 论

肺外结核常由结核分枝杆菌通过血液或淋巴系统播散而感染，或由邻近器官的结核病灶直接蔓延引起[6]。肺外结核可独立发病，也可与肺结核同时或先后发病，临床上常无法判断其发病先后顺序或因果关系。本研究以确诊的病原学阳性患者为研究对象，排除了非结核分枝杆菌感染，避免了误诊和过诊等现象。研究发现，病原学阳性肺结核患者中，并发肺外结核的比例达22.7%，高于于佳佳等[6]多中心研究的11.9%，可能与研究对象的差异(本研究不含病原学阴性)有关。Pang等[7]研究显示，北京胸科医院追踪10年的住院结核病患者中，肺外结核占所有结核病患者的33.4%，均提示目前肺外结核较为严重的流行形势。

本研究中，19.9%的肺外结核发生在≥2个部位，病变部位遍及全身各个组织或器官，更加重了结核病诊疗的复杂性。肺外结核最好发的部位为淋巴结，其中以颈部淋巴结结核最多。淋巴结结核好发于儿童和青少年，多为学生群体，一旦发生淋巴结结核，不仅疗程延长，还将面临休学、学校社会影响等问题，因此临床上应给予足够重视。本研究中咽喉是肺外结核第二好发的部位，3.9%的并发率高于于佳佳等[6]多中心研究的0.60%。陈继川等[8]研究认为，血行感染有可能是咽喉结核发病的主要途径，咽喉结核临床症状常不典型或无咽喉部疼痛。鼻咽部结核以涕中带血为主，口咽部结核以异物感或咽部不适感为主，喉结核以声嘶、发声与吞咽困难为主，鼻咽喉结核易于误诊为鼻咽癌[9]。近年来，患者开展纤维支气管镜检查和治疗的比例越来越高，为早期发现咽喉结核提供了可能，对怀疑为咽喉结核的患者，宜尽早开展纤维支气管镜或其他相关检查。国内的其他文献中，骨关节结核和结核性脑膜炎有较高的并发率和构成比，其中骨关节结核在肺外结核中排名前2位，构成比达19.9%～41.1%[7-10]。结核性脑膜炎并发率达2.72%[6]，构成比达6.4%～23.6%[10-11]。而本研究中二者的比例并不高，并发率均未超过1%，构成比分别为3.5%和2.0%，可能与不同医院的入院率偏倚有关。本研究对象选择为省级三甲医院，该类患者可能更多地就诊于市、县级医院，也存在一定的选择偏倚。

与其他研究结果类似，年龄与肺外结核的发生呈负相关，年龄越大，肺外结核并发率越低[6, 11]，呈负相关可能与儿童及青少年的生理特征和免疫功能有关。淋巴结结核、脊柱结核、骨关节结核、结核性脑膜炎等好发于儿童，结核性腹膜炎、泌尿生殖系统结核均好发于中青年[5, 12-13]。目前暂未见文献报道痰菌结果与肺结核患者的菌血症或肺外病变标本结核分枝杆菌阳性率的关系，痰涂片阳性与肺外结核的病因关系有待进一步研究。本研究显示，痰涂片阳性的患者并发肺外结核比例明显高于痰涂片阴性或未痰检的患者，鉴于痰涂片目前仍然是肺结核最廉价、最快捷的诊断方式，因此临床上应重视涂片检查，对阳性患者加强肺外结核的排查。

血行播散性肺结核是肺结核中的危重型，主要由结核分枝杆菌短期内一次或反复多次大量侵入血液循环引起，也可由其他结核干酪样病灶破溃进入血液循环引起，常播散至全身而导致并发其他器官结核[14]，尤其易于并发颅内结核感染，可能出现严重并发症和后遗症[15]。本研究发现，血行播散性肺结核并发肺外结核的风险是其他类型肺结核的5.91倍，因此对此型肺结核需予以高度重视，及时排查其他器官结核。

本研究发现，无糖尿病患者肺外结核并发率明显高于有糖尿病患者。虽然糖尿病已被证明是肺结核和耐药肺结核的危险因素[16]，但糖尿病与肺外结核的关系研究不多，机制尚未明确。Pang等[7]对北京胸科医院的研究，以及我国台湾[17]和巴西[18]的研究同样发现无糖尿病患者更容易并发肺外结核。美国的一项研究也发现，肺结核患者糖尿病患病率(12.1%)高于肺外结核患者(10.5%)，但差异无统计学意义(P=0.66)[19]。本研究结果可能与研究对象的年龄结构有关，因为肺外结核更容易发生在低年龄段人群，而糖尿病反之。关于肺外结核与利福平耐药关系的报道较少，可能与肺外结核缺乏组织病理学标本，涂片及培养阳性率不高，无法进行药敏试验有关。Korma等[20]从200例肺外结核患者中，仅分离出37株结核分枝杆菌菌株，并且未见利福平耐药患者。王冬梅等[21]从896例肺外结核患者组织标本中检测出87例耐多药患者(9.7%)，但以上研究均未进行流行病学关联分析。本研究所有患者均进行了耐药检测，结果显示利福平耐药患者并发肺外结核的比例低于利福平敏感患者，但差异无统计学意义，因此暂不能推断肺外结核与利福平耐药的关联。

本研究存在的不足：本研究对象为一年内省级医院的住院患者，存在一定的选择偏倚，研究结果暂不宜应用到其他地区；省级住院患者多为病情较重或并发症较多的患者，有可能高估了肺外结核的发病率；本研究为横断面研究，难以确定危险因素与疾病之间的因果关系。

综上所述，住院肺结核患者并发肺外结核比例较高，约1/5的肺外结核同时发生于≥2个组织或器官，淋巴结结核的比例远高于其他部位。肺结核患者中年龄越小肺外结核发生率越高，同时应重视对涂片阳性、血行播散性肺结核和无糖尿病肺结核患者的肺外结核检查。