直接抗病毒药物治疗HCV相关肝细胞癌肝移植受者的研究进展

朱 倩， 张明媛， 牛俊奇

吉林大学第一医院 肝胆胰内科， 长春 130021

近年来丙型肝炎治疗药物研究进展迅速，直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents，DAA)的问世，使丙型肝炎的治疗取得了重大突破。DAA可获得较IFN更高的持续病毒学应答(SVR)、更短的治疗时间和更低的副作用，在全球已广泛使用，但其应用的有效性、安全性以及在特殊领域中的应用等问题引起了人们的关注。自2016年Reig等[1]首次报道DAA可能导致肝癌早期复发率升高以来，关于DAA是否会增加肝细胞癌(HCC)患者复发风险的问题，存在着巨大争议。后续有大量的研究分析关于HCV相关HCC患者抗肿瘤治疗后(包括外科手术切除、局部消融、介入治疗等)的DAA治疗与肝癌复发的关系，但针对肝移植人群的HCC复发情况却鲜有报道。现结合接受肝移植的HCV相关HCC患者的DAA治疗临床数据，试对DAA治疗时机和复发率问题进行综述。

1 DAA治疗时机

近年研究表明，HCV相关HCC患者约占肝癌患者的21%[2]，而肝移植技术的不断成熟以及移植受者选择标准的逐步改进让更多HCV相关HCC患者获得肝移植机会。同时，DAA的应用让治愈HCV感染取得里程碑式进展。而如何结合两者治疗特点，把握合适的抗病毒治疗时机，使得更多HCV相关HCC肝移植患者从DAA治疗中获益仍然是个值得讨论的话题。

1.1 移植前DAA治疗优势 首先，移植前DAA治疗可防止移植后HCV复发，减少移植后并发症，提高患者存活率。大量研究表明，移植前存在HCV阳性是影响移植患者预后的独立危险因素。未接受抗HCV治疗或治疗失败的患者，在移植后若出现HCV复发，可导致肝纤维化快速进展，5年移植器官存活率及生存率显著下降[3-5]。因此，移植前进行抗病毒治疗及获得SVR对改善患者移植预后意义重大。在一项Ⅱ期开放性试验中，61例伴有代偿性或轻度失代偿性肝硬化的HCC患者在移植前接受了索磷布韦和利巴韦林治疗，而后46例患者进行了肝移植，其中43例在移植时HCV RNA水平低于25 IU/mL，在这43例患者中，有30例(70%)在移植后12周HCV RNA水平低于25 IU/mL，即移植后病毒学应答，10例(23%)复发感染。而在此前的一些含有PEG-IFN和利巴韦林的治疗方案的研究中，移植后病毒学应答仅为20%～28%，且严重不良事件的发生率较高，从而表明肝移植前给予索磷布韦和利巴韦林可预防移植后HCV复发感染[6]。

其次，移植前DAA治疗可改善患者肝功能及临床状态，降低移植等待过程中的死亡率，增加暂不符合移植条件的HCC患者接受降期治疗的耐受力，甚至可将非合并HCC的失代偿期肝硬化患者从移植名单中除名。在SOLAR-1及SOLAR-2研究中，接受雷迪帕韦+索磷布韦+利巴韦林治疗后，分别有67%和73%的肝硬化患者实现了终末期肝病模型(MELD)评分的改善，67%和77%的患者的Child-Pugh评分得到改善[7-8]。欧洲一项大型研究[9]发现，有20%(21/103)的失代偿期肝硬化患者可能由于临床状态改善而从移植名单中退出。在MELD评分<16(≤35%)的患者中，退出率较高，而在MELD评分> 20(≤5%)的患者中，退出率最低。在现有临床试验中大多数患者的MELD评分均得到改善，但基线MELD评分较低的患者的临床获益更为明显。同时，DAA治疗12周后，MELD评分降低≥3分，白蛋白水平提高≥0.5 g/dL是退出移植名单的独立动态预测指标。同样，西班牙的一项前瞻性研究[10]表明，移植前接受DAA治疗的122例无HCC的失代偿期肝硬化患者中，有29例(24%)因病情好转而退出移植名单，其中基线MELD评分>20的患者未退出。

最后，移植术后需同时行免疫抑制剂等药物治疗，若能在移植前行DAA治疗并获得SVR，可避免术后复杂用药导致药物相互作用的可能。

1.2 移植后DAA治疗优势 部分研究指出，移植后行DAA治疗也存在一定优势，其中最受关注的是其相对较高的SVR率。Beste等[11]回顾性分析了17 487例患者经DAA治疗后的情况，研究表明，相比于未合并HCC的患者，合并HCC的患者具有更低的SVR率(分别为91%、74%)，而原有HCC患者经肝移植术清除肿瘤后，DAA治疗可获得更高的SVR率(94%)。同样，Prenner等[12]对421例接受DAA治疗的患者作回顾性分析后发现，无HCC的患者治疗失败(不能达到SVR)率为12%，而伴HCC的患者治疗失败率更高(21%)(P=0.009)，同时，多因素回归分析显示，开始治疗时合并活动性HCC与DAA治疗失败显著相关。后续更多小样本研究也得出相似结论。

其次，对于肝移植供体资源缺乏的地区，可以利用抗HCV阳性器官作为供肝。移植后行DAA治疗可提高抗HCV阳性器官的利用率，使这部分患者优先获得移植机会，减少等待时间[13]。2017年国际肝移植学会[14]指出，对于HCV RNA阴性受体，若接受抗HCV阳性但HCV RNA阴性的供体，如术后外周血HCV RNA阳转，建议尽早行抗病毒治疗，抗病毒治疗前应重新检测HCV基因型以指导移植后抗病毒方案。若接受HCV RNA阳性供体，推荐术后早期行抗病毒治疗，但其发生严重疾病的风险尚未明确。

1.3 目前国内、国际共识及指南推荐意见 由于DAA上市时间尚短，临床数据积累不足，关于丙型肝炎肝癌移植患者的DAA治疗时机，目前仍无统一认识。近年来国内、国际相关共识、指南推荐意见如下。国际肝移植学会《关于肝移植候选人中丙型肝炎管理的共识声明(2017年)》[14]推荐移植等待名单中的HCV相关代偿期肝硬化合并肝癌患者可术前行抗病毒治疗，对于HCV相关失代偿期肝硬化合并肝癌患者，若在短时间内(3～6个月)不能接受肝移植，应进行抗病毒治疗。反之，则建议将抗病毒治疗推迟到移植术后。欧洲肝病学会《关于治疗丙型肝炎的建议(2018年)》[15]则指出，HCV相关HCC患者，若无合并肝硬化或尚处于代偿期肝硬化，移植前行抗病毒治疗可减少移植后HCV复发感染及移植后并发症的风险，而移植后行抗病毒治疗获得SVR的可能性更高。美国胃肠病学会的《DAA治疗慢性丙型肝炎与肝癌临床实践(2019)》[13]指出，活动性HCC的存在与DAA SVR率的下降相关，但相关性较小。接受肝移植的HCC患者的DAA治疗时机应综合考虑中位等待时间，HCV阳性器官的利用以及肝功能异常的程度。《中国肝癌肝移植临床实践指南(2018年)》[16]指出，对于HCV RNA升高的肝硬化代偿期肝癌患者，移植前抗病毒治疗是预防移植后HCV复发的最好方法。所有肝癌肝移植受者在移植后出现HCV复发均应在患者状态稳定后尽早采用DAA治疗，以期获得SVR，阻止肝硬化进展并降低肝癌复发率。中华医学会《丙型肝炎防治指南(2019年)》[17]建议等待肝移植且MELD评分<18～20分患者应在移植前尽快开始治疗，并在移植前完成全部治疗疗程。治疗后进一步评估获得SVR后的肝功能改善情况，如果肝功能改善明显，患者甚至可能从移植等待名单中退出。MELD评分≥18～20分患者应首先进行肝移植，移植后再进行抗HCV治疗，但是，如果等待时间超过6个月，可根据具体情况在移植前进行抗HCV治疗。

2 DAA治疗与移植后肝癌复发

DAA治疗与丙型肝炎肝癌复发风险的关系，近年来受到广泛关注，关于丙型肝炎肝癌根治术后(如外科手术切除、局部消融、肝移植等)与DAA治疗相关研究陆续发表，而目前有关各个治疗手段的单独数据却甚少，尤其是肝移植。本文将各个研究中肝移植治疗相关临床数据总结归纳如下(表1)。Yang等[18]在一项回顾性研究中纳入了81例接受肝移植的HCV相关HCC患者，其中18例患者接受了移植前DAA治疗。接受移植前DAA治疗患者的HCC复发风险(5/18，27.8%)与未接受DAA治疗的患者(6/63，9.5%)相比，呈现更高趋势，且在DAA治疗组复发的5例患者中均观察到肿瘤肝外转移。因样本量过小，此结果尚无统计学意义(P=0.06)，但仍引起了激烈讨论。但随后Donato等[27]纳入了35例接受了移植前DAA治疗的HCC患者，在移植术后20个月的随访时间内，HCC复发率仅为8.5%(3/35)，因此提出移植前行DAA治疗不会增加术后HCC复发的风险，2项研究之间的结果差异可能来源于更大的样本量(35 vs 18)及更高的SVR率(94% vs 50%)。而同年，法国一项多中心前瞻性研究[19]得出不同结论，他们在ANRS CO23(CUPILT)队列中，分析了314例在移植后接受DAA治疗的HCV相关HCC肝移植受者，其12周SVR率为96.8%。肝移植后中位随访时间为70.3个月，共观察到7例HCC复发，复发率仅为2.2%。结果表明肝移植患者DAA治疗后HCC复发的风险并未增加。

此后相继有文献提示无充分证据表明在DAA治疗的HCV相关HCC肝移植受者中HCC复发率升高。Zanetto等[20]纳入了46例待肝移植的HCV相关HCC患者，分为2组，23例接受DAA治疗的患者和23例对照者，中位随访时间分别为10个月和7个月，随访期间，有12.5%DAA治疗的患者和8.3%的对照患者出现了HCC复发(P=0.60)。Zanaga等[21]和Bielen等[22]分别纳入36例和22例接受DAA治疗的HCV相关HCC肝移植受者，在两项研究的随访中均未观察到HCC复发病例。Emamaullee等[23]进行了一项回顾性研究，在2年的随访中，应用DAA治疗后，移植前达到 SVR的患者HCC复发率为23.1%(3/13)，移植后达到 SVR患者的HCC复发率为17.7%(2/12)，两者无显著差异，且两者的1年无复发生存率均为100%。Jain等[24]纳入47例行肝移植的HCV相关HCC患者，包括27例接受DAA治疗者和20例对照者。移植后随访时间分别为(50.5±25.4)个月和(71.2±23.8)个月。未获得SVR(A1组)、获得SVR(A2组)、未治疗的患者(B组)的HCC复发率分别为60%(3/5)、0(0/20)、5%(1/20) (P=0.003 8)，而3组的4年无复发生存率为：A1组80%、60%、40%、40% vs A2组100%、100%、100%、100% vs B组94.1%、94.1%、94.1%、94.1%(P<0.000 1)。提示应用DAA治疗并获得SVR可降低患者HCC复发率，提高无复发生存率。Gorgen等[25]进行了一项回顾性多中心研究，该研究纳入875例HCV相关HCC肝移植受者，分为移植前DAA组(121例)、移植前IFN组(112例)、移植后DAA组(395例)、移植后IFN组(105例)、未抗病毒治疗组(142例)。中位随访时间分别为2.1、2.9、4.5、7.8、2.7年，分析结果显示移植前DAA组、移植前IFN组、未治疗组HCC复发率分别为 6.6%、15.2%和28.2%(P<0.001)；5年无复发生存率分别为93.4%、84.8%和73.9%(P<0.001)；移植后DAA组、移植后IFN组和未治疗组的HCC复发率分别为6.3%、11.4%和28.2%。经过多变量回归分析提示，无论是在移植前或移植后，应用DAA治疗可以减少HCC复发风险。

以上现有研究多为基于小样本的综合性、回顾性研究，缺乏针对移植治疗人群的独立研究，同时存在随访时间短、基线特征不匹配、缺乏对照组、治疗时间点不同等诸多问题，证据强度不足，尚不能得出DAA治疗与HCV相关HCC肝移植受者HCC复发率升高有关的结论，未来仍需要更多大样本、设计更加完善的研究进一步明确DAA治疗与移植后肝癌复发的关系。

3 总结和展望

慢性HCV感染导致HCC患者增多，对于已经发生HCC的患者，肝移植无疑成为清除肿瘤的重要手段之一。但清除肿瘤并不是HCV相关HCC患者的治疗终点，移植后仍然面临HCV复发、肝纤维化加速甚至肝癌再复发等问题。毋庸置疑，DAA的问世及广泛应用为HCV感染者带来了极高的病毒清除率，为治愈丙型肝炎做出了历史性的贡献，同时也为预防或解决移植后遗留的上述问题提供了可行的方案。而DAA在丙型肝炎肝癌移植人群中应用的时间尚短，临床数据累积有限，诸多问题尚未得到确切的回答。目前的证据表明，DAA治疗可以减少HCV相关HCC肝移植受者的HCC复发风险。对于治疗时机的选择，现有研究、共识、指南更倾向于综合考虑肝功能、移植等待时间、HCV阳性器官的利用等多方面因素，对于肝功能尚可、等待时间较长的患者，可于移植前行DAA治疗。反之，可酌情将DAA治疗推迟至移植术后。但若等待移植时间不足以完成整个DAA治疗疗程，是否还应在移植前开始DAA治疗，仍有待进一步探索。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：牛俊奇对研究的思路及设计有关键贡献；张明媛参与了研究数据的获取和解释过程；朱倩负责起草及修改文章关键内容。

表1 HCV相关HCC的肝移植受者接受DAA治疗后HCC复发率