早期胃癌临床诊断中血清胃蛋白酶原检测的应用价值研究进展

陈秀勤　梁乃旭

[关键词] 胃癌;胃蛋白酶原;血清;临床诊断

[中图分类号] R735.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）17-0184-05

Research progress on the application value of serum pepsinogen detection in clinical diagnosis of early gastric cancer

CHEN Xiuqin   LIANG Naixu

Department of Medical Laboratory， Wuzhou Red Cross Hospital， Wuzhou   543002， China

[Abstract] Gastric cancer is a very common malignant tumor in clinical practice. In the entire world， gastric cancer has the second highest mortality rate among all malignant tumors. Therefore， giving gastric cancer patients a timely and accurate diagnosis in the early stage of the disease and implementing treatment interventions based on the patient's specific disease conditions is an effective way to reduce the mortality of gastric cancer patients and improve the overall quality of life. In recent years， with the continuous deepening of clinical research， the detection of serum pepsinogen （PG） has gradually attracted the attention of clinical scholars at home and abroad. Studies have pointed out that serum PG can well reflect the body's gastric mucosal state and function， and play an important role in the clinical screening of gastric cancer. This article mainly reviews the physiology of serum PG， the detection method of serum PG， the relationship between serum PG and precancerous lesions and gastric cancer， and the application of serum PG in the clinical diagnosis of gastric cancer， aiming to provide more clinical reference information and data.

[Key words] Gastric cancer; Pepsinogen; Serum; Clinical diagnosis

伴隨着临床中不断发展的相关新技术，如遗传工程学、细胞工程学、免疫学、生物化学及分子生物学等，出现了很多具有重要临床价值及意义的相关肿瘤标志物[1]。近几年以来，随着临床研究的持续深入发现，通过检测血清胃蛋白酶原（Pepsinogen，PG）水平能够对胃黏膜的状态及功能进行良好地反映，可以将其作为筛查胃癌前病变及早期胃癌高危群体的一项血清学参考指标[2]。血清PG水平改变在临床筛查胃癌高危人群中意义及血清PG浓度跟胃癌之间关系逐步成为国内外学者的一项关注研究热点及重点[3]。在胃癌癌前病变的演变规律中，机体的胃黏膜经历如下的相关改变，慢性浅表性胃炎（Chronic superficial gastritis，CSG）、萎缩性胃炎（Atrophic Gastritis，AG）、肠上皮化生（Intestinal metaplasia ，IM）、不典型增生、胃癌。本文主要对血清PG的生理、血清PG水平的检测方法、血清PG水平与癌前病变及胃癌的关系、血清PG在临床诊断胃癌中的应用情况进行一综述，现报道如下。

1 血清PG

依据不同的PG免疫学及生化特点可以将其分为两个不同的亚群：胃蛋白酶原Ⅰ（PepsinogenⅠ，PGⅠ）及胃蛋白酶原Ⅱ（PepsinogenⅡ，PGⅡ），属于门冬氨酸蛋白酶，由要由胃细胞所分泌并合成，同时还会转化成巍峨能够分解蛋白的胃蛋白酶[4]。PG I主要存在的位置为主颈黏液移行细胞、颈黏液细胞及胃底黏膜主细胞中;PGII主要存在的位置为十二指肠腺、幽门腺及胃底腺主细胞[5]。分泌的PG进入到胃腔内并遇到胃酸之后会被激活大部分，起到对蛋白质进行分解的作用[6]。而小部分未被激活的PG则会经胃毛细血管壁而直接进入到血液循环中，且水平十分稳定，经机体的尿液、血液以非活性的形式排出[7]。

正常健康人血清中的PGI水平约比PGII高6倍左右[8]。假如胃黏膜腺体发生萎缩，就会减少主细胞，从而使得PGI水平降低[9]。而在此时，PGII浓度水平并不会发生改变[10]。当机体内的胃黏膜腺体出现异性增生、假幽门腺化生或肠上皮化生的时候，会增加分泌产生PGII，从而导致PGI/PGII比值（PGI/PGII ratio，PGR）发生性的降低[11]。所以，对PGI浓度、PGII浓度及PGR水平进行联合性的监测，能够通过其水平改变来对胃黏膜的状态及功能进行动态性的评估，进而发挥“血清学活检”的效果[12]。研究指出，胃酸分泌跟血清PGI水平及PGR水平之间存在着显著的关系[13]。研究指出，PGI水平不仅跟胃壁细胞的数量之间存在关系，同时也与感染幽门螺杆菌（H.pylori，HP）而导致发生的胃黏膜炎症之间存在着直接性的关系[14]。感染HP会导致消化性溃疡及炎症，是对胃液分泌及PG水平产生影响的一项重要因素[15]。所以，将PG当作血清学标志物进行临床监测应用的时候，需要对患者感染HP的情况进行充分的考虑[16]。

2血清PG水平的检测方法

目前临床中检测血清PG的常用方法主要包括：免疫比浊（Lurbidimetric ImmunoAssay，LIA）法、时间分辨荧光免疫（Time-resolved fluorescence immunity，TRFIA）法、酶免疫（Enzyme immunoassay，EIA）法及放射免疫测定（Radioimmunoassay，RIA）法等[17]，这也可能是影响检测PG结果的一项影响因素。

2.1 RIA法

这一检测方法的实验原理主要为通过竞争抑制法来对患者血清样本当中的PG水平进行检测，即使用I125进行放射性标记物标记从胃黏膜中直接提纯的一定量PG抗原;然后将患者血清（含有PG抗原）及该标记定量、抗原的抗PG抗体进行共同性的反应平衡，分离发生游离的标记抗原（F）及标记的抗原抗体复合物（B），并对其各自放射性的强度进行测定，并且通过计算来得到相应的反应参数B/（B+F）或B/F，而待測PG抗原含量跟这一反应参数之间呈反比。这一方法的特点为快速、简便、较强的特异性及较高的灵敏度等。早年在日本较多使用RIA法来检测PG水平，放射性标记物为125I，检出最小量为1 μg/L，可以检测的水平范围为：10 μg/L～50 μg/L。但是RIA法存在放射性，会对环境产生污染，且不易保存，有效期较短，限制了其在临床当中的应用[18]。

2.2 ELISA法

这一检测方法的实验原理主要为通过双抗体夹心法来对患者血清当中的PG水平进行检测，即通过纯化的一种抗PGII或抗PGI单克隆抗体，并对固相微孔板进行包被，制成固相抗体。在这一微孔板当中将患者的血清加入其中，再跟标记辣根过氧化物酶（Horseradish peroxidase，HRP）的PG抗体发生互相结合，形成抗体复合物。通过洗涤之后并在其中加入TMB进行显色，在HRP的催化作用下四甲基联苯胺（tetramethylbenzidine，TMB）会变为蓝色，且通过酸作用变成黄色，样本当中的PG含量跟其颜色深浅之间呈正相关性。使用酶标仪在450r波长下对其吸光度（absorbance，OD）值水平进行比色测定，经标准曲线来获得样本当中的PG浓度水平。这一检测方法的优点为非侵入性、准确及快速。ELISA法的检测试剂及仪器较为常见，价格十分低廉;但是其检测的敏感性较低，仅可以进行半定量检测或者定性检测，很难有效对PG水平的动态性变化进行观察[19]。EIA法对血清PG的检测范围：1 μg/L～160 μg/L，且检测样本量相对比较少，灵敏性及特异性均较高，适用于临床大规模筛查[20]。

2.3 TRFIA法

TRFIA法检测PGI水平的范围：0.2 μg/L～300.0 μg/L，检测PGII水平的范围：0.05 μg/L～55.00 μg/L;这一检测方法十分简便，且检测灵敏度高，同时实现了其他检查方法，如ELISA法、RIA法不能实现的PGR测定。但TRFIA法试剂价格十分高，且不易保存，有效期较短，检测仪器昂贵，因此只能在条件允许的医院当中使用[21]。

2.4 LIA法

使用LIA法、全自动生化分析仪对PG水平进行测定，检测特异度及灵敏度均较高，且易获得检测设备，检测方便，易保存试剂，检测没有放射性，在较短的时间中能够大批量完成检测，更适合大规模筛查[22]。但是目前临床中应用该方法的报道相对较少，需要后续更进一步的研究来证实其有效性。

2.5 免疫组织化学（免疫组化）染色法

这一检测方法主要是通过相关技术：过氧化物酶技术、生物素/亲和素免疫放大技术来针对胃黏膜当中的PG抗原实施免疫组化染色。这一检测方法的原理主要为通过纯化抗PG单克隆抗体作为一抗，将生物素标记作为二抗，使用辣根过氧化物对生物素进行酶标记，通过一系列的反应之后，最终成为生物素复合物，再进行底物显色。这一检测方法的特点为稳定性高、特异性高及灵敏度高等。这一检测方法对血清当中的PG含量进行测定，既能够用于研究胃癌生物学，同时还可以对胃癌跟患者血清PG含量之间的关系进行研究。

3 血清PG与癌前病变及胃癌的关系

癌前病变持续发展时会变成胃癌，因此与胃癌发病存在关系的相关因素同时也跟癌前病变的进展之间存在关系[23]。胃是PG的唯一来源，因此，PG水平的改变可以对胃黏膜的功能改变进行有效的反映[24]。胃癌重要的黏膜背景就是萎缩性胃炎，且同时伴随着胃黏膜萎缩的持续进展，PGR水平会持续性的降低，通过检测PGR水平能够对患者的胃黏膜的萎缩程度进行评估及判断[25]。孔凡立等通过联合检测幽门螺杆菌抗体（Helicobacter pylori antibody;Hp-IgG）、PGⅠ及PGⅡ来诊断高危人群的早期胃癌及胃癌前病变;结果提示，胃癌组PGⅠ水平及PGR水平比参照组、浅表组及萎缩组均显著性的更低（P<0.05）;胃癌组PGⅡ水平比参照组、浅表组及萎缩组均显著性的更高（P<0.05）;给予高危人群联合检测Hp-IgG、PGⅠ及PGⅡ可以有效的筛查早期胃癌及癌前病变，敏感度及特异度较高[26]。贺亮等[27]的研究指出，胃癌组血清PGR水平比对照组显著性的更;且胃癌中高分化患者的血清PGR水平比低分化者显著性的更高;TNMI期+Ⅱ期患者的血清PGR水平比TNMⅢ期患者显著性的更高;观察血清PGR水平能够评估胃癌患者的恶性生物学行为及病理进程。杨颖[28]的研究指出，疑似胃癌患者的PGI阳性率、PGII阳性率及PGR阳性率比良性胃部病变患者显著性的更高;疑似胃癌患者的各项PG指标水平与B组相比差异显著（P<0.05）。马振东等[29]的相关研究指出，通过检测血清PG水平来诊断慢性胃炎及胃癌;结果指出，与胃癌之间存在关系的独立性风险因素包括PGⅡ、年龄及性别，检测血清PGⅠ水平、PGⅡ水平及PGR水平能够辅助临床医生诊断萎缩性胃炎及胃癌;降低的PGR水平，升高的PGⅡ水平往往提示病情进展或者存在萎缩。张行行等[30]的研究结果指出，胃癌、异型增生及萎缩性胃炎三组三组当中的血清PGI水平、PGII水平及PGR水平均与对照组之间存在显著差异（P<0.05）;胃癌患者治疗后，血清PGI水平及PGR水平显著升高，而PGII水平降低;胃癌的发展情况与PG水平之间存在关系，可以通过观察其水平改变来辅助临床诊断胃癌或评估预后。

4 影响血清PG当作胃癌生物学指标的相关因素

将血清PG含量水平当作临床中筛查胃癌的一项生物学标志物，不同国家当中的临界值也各不相同，其主要的影响因素包括感染HP、年龄、性别、肿瘤组织学类型、肿瘤分期及肿瘤位置等。

4.1 感染HP

血清PG含量水平与胃黏膜HP感染之间存在着十分密切的关系，同时也证实能够使得患者罹患胃癌的风险显著增加。在世纪90年代，有学者发现，在胃癌患者的血清中，抗Hp-IgG阳性比率比对照显著性的更高;胃癌组中的平均抗Hp-IgG（helicobacter pylori antibody-IgG）滴度为90 ng/mL，而对照组中的平均抗Hp-IgG滴度为3.61 ng/ mL，两者存在显著性的差异，提示胃癌跟抗Hp-IgG滴度之间存在着量效性的关系[31]。大多数的研究指出，不管是HP阴性患者，还是HP阳性患者，低血清PG水平与胃癌发生之间存着着十分显著的相关性。HP感染在临床诊断时存在一定的困难性，特别是在出现严重的IM或AG前提下。即便在HP阴性患者中，有时也很难以有效的排除是否存在HP假阴性患者，主要原因就是因为IM及AG会对临床总对HP的诊断产生影响。当胃黏膜出现萎缩及肠化时，提示患者当中的胃内环境及胃黏液性质已经发生变化，不适宜HP的定植，会使得HP逐渐不断减少，并最终消失，使得患者的血清慢慢的转成阴性。通过十几年，甚至是更长时间的演变，最终会变为癌，而此时在患者的胃部当中可能已经没有HP定植。在发部分严重性的萎缩、肠化及癌组织当中检出HP的比率十分低，这一类患者通常会被临床中归属于HP阴性组。由此可知，对胃癌PG临界值进行筛查时属于一个变量，与不同国家、地区的AG严重程度及HP患病率之间存在关系。

4.2 性别

目前临床中已经公认的一个观点就是胃癌在男性中的发病比率要比女性显著性的更高。在男女之间检测PG含量水平的有效性也是各不同的。研究指出，针对同时存在低 PG含量水平，相比女性，男性罹患胃癌的风险性显著更高[32]。当 PGR≤3及PG I≤70 ng/mL时，男性发生胃癌的危险比是3.42，而女性发生胃癌的危险比显著更低，仅为1.88;当不断临界值至PGR≤2及PG I≤50 ng/mL时，不管是男性还是女性的危险比均较高，男性为4.13，女性为5.77[33]。流行病学研究指出，在男性群体当中，出现严重萎缩性胃炎发展成为胃癌的风险性要显著的高于女性。假如在胃癌中女性的比例显著增加，会使得PG检测有效性减少。所以，通过检测血清 PG水平来对胃癌进行筛查时，需要根据患者的性别不同来对PG的检测临界值进行确定。

4.3 年龄

研究指出，随着年龄的不断增长PGI水平并不会表现出明显的相关性，但是随着不断增长的年龄，PGR会显著降低[34]。而临床中AG好发于中老年群体当中。且随着不断增加的年龄，胃黏膜发生萎缩的风险及比例就更大，因此，IM及AG的一项重要危险因素就是年龄。假如胃癌发生在合并严重IM及AG 的中老年患者中，检测PG浓度水平则十分有临床意义。所以，PG检测的有效性会受到年龄的影响。

4.4 胃癌组织学

根据不同的组织学分型，在临床中共包括两种胃癌类型，弥漫型及肠型。这两个不同种类的胃癌存在着不同的生理学及病理学特征。在胃癌高风险地区、中老年群体及男性群体当中，最常见的就是肠型胃癌。而通常在年龄较小的群体中易发生弥漫型胃癌，在男女性别方面没有显著差异，十分接近。有相关研究指出，肠型胃癌跟环境地理因素之间存在着更多的相关性;弥漫型胃癌则主要跟宿主因素之间存在关系，如遗传易感性。在对肠型胃癌进行临床诊断时，检测 PG I及PGR的价值及意义比弥漫性胃癌更高，原因为PG浓度水平跟IM及AG之间存在着明显的相关性[35]。通常临床中认为，发生肠型胃腺癌属于多步骤的一个过程，在上文中也有所说明。而弥漫型胃癌则可能不是因为肠化病及萎缩性胃炎而演变来的，并不会表现出明显性的腺体萎缩，PGⅠ浓度水平不会发生降低。所以，通过检测PG浓度水平来对胃癌进行筛查，可能会存在漏诊弥漫型胃癌的风险。这也提示，通过检测PG浓度水平来筛查胃癌存在一定的局限性及不足，但是在高发HP感染区当中，肠型胃癌的占比比弥漫型胃癌显著更高，因此，这一筛查方式的应用价值较高。

4.5 肿瘤位置

胃癌能够依据不同位置划分成为非贲门癌及贲门癌，研究指出，通过检测PG水平仅在诊断非贲门癌中存在意义，分析其原因可能为两个胃癌位置拥有不同的发病机制。非贲门癌与HP感染、萎缩及减少分泌胃酸之间存在正相关性。而目前临床中并未明确贲门癌的相关发病机制，主要认为有两种：一是与HP感染而导致的萎缩性胃炎之间有关;另一种是与非萎缩性胃炎的胃黏膜之间存在关系，与食管腺癌十分类似[36]。同时，依据不同的肿瘤位置可以将其划分成为胃远端2/3及近端1/3，检测PG浓度水平在远端及近端当中都具有较高的临床意义，但与远端癌之间的关系更加密切。

4.6 肿瘤分期

有效的相关肿瘤标志物在对胃癌及癌前病变进行检测时，均应该存在足够的灵敏性。同时，还能够检测出早期胃癌及晚期胃癌。研究指出，通过PGR≤3对外及不典型增生进行检测时，其特异性及敏感性十分相似;提示通过PG浓度水平能够同时对早期胃癌及晚期胃癌进行有效的筛查[37]。

5 小结

我国临床中最常见的一项恶性肿瘤疾病就是胃癌。在全世界范围临床中，胃癌的病死率十分高，其无论是发病率还是死亡率全部均居于我国临床恶性肿瘤疾病的首位，对人类健康产生了十分严重的威胁。早期胃癌患者的5年生存率可高达90%;而处于进展性中的胃癌患者，其5年生存率相對较低，约为30%～40%左右。所以，给予胃癌患者实现早期发现、诊断及治疗是临床当中提高胃癌患者生存率、生存质量，降低病死率的一项有效及惟一途径。

目前临床中对胃癌进行临床诊断的一种主要及有效方式就是上消化道造影检查及纤维胃镜检查;其中，临床中诊断胃癌的金标准方法就是胃镜检查。这上述两种检查诊断方法均需要在医院当中具备相应的检查设计及仪器，同时还需要有掌握专门技术的人员，对操作技术的要求相对较高，且检查费用也十分昂贵。同时，胃镜检查会对患者造成较大的痛苦，患者很难实现每年到医院进行定期的检查。且因为早期胃癌患者在临床中通常缺乏具有特异性表现的相关临床体征及症状。所表现出来的相关普通消化道症状通过临床对症干预治疗之后可以获得暂时性的好转，假如患者发生显著性的临床症状时，往往提示病情已经发展到中期或者晚期，进而导致胃癌患者失去了最佳接受临床治疗的时机，对患者的预后产生不良影响。所以，早期发展、诊断及治疗胃癌依旧是目前临床中的一项治疗难题，这就使得临床医生及患者均迫切的希望可以发现一种重复性高、利于动态监测、非介入性、操作简便及快速的检查方法，能够及时的将癌前病变及胃癌高危人群筛选出来，并进行及时、准确的早期临床诊断。

在胃癌癌前病变的演变规律中，机体的胃黏膜经历如下的相关改变， CSG、AG、IM、不典型增生、胃癌。而在这一系列的过程中，HP发挥着十分重要的作用。在胃黏膜中HP发生定植，会导致其发生系列的相关炎性反应。AG 属于一种癌前疾病，大部分的AG患者均会发展成为胃癌。临床中最常见的AG致病因素即感染HP。HP所导致的AG首先在胃窦部，然后慢慢的往胃体及胃底中进行延伸，使得机体胃体底腺体发生萎缩，降低其分泌功能。临床中诊断AG时主要通过组织病理学来进行诊断，但内镜活检而得的组织标本较难诊断AG，主要原因为AG属于一个多病灶的进展过程，尤其是在疾病的早期阶段中。

在早期胃癌的临床诊断中检测血清PG水平能够提供一定的参考价值;我国属于胃癌的高发国家，通过多中心、大样本的临床研究来进一步明确血清PG对临床筛查胃癌的价值，会对我国临床防治胃癌起到十分重要的积极作用。

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（收稿日期：2021-02-03）