阿法骨化醇对慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松患者骨代谢的影响

姚建平　钟晓敬　金月萍　毛伟　高丽亮　姬亚锋　邱蔚

[關键词] 慢性阻塞性肺疾病;骨质疏松;骨密度;骨代谢;肺功能

[中图分类号] R592.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）17-0034-04

Impacts of alfacalcidol on bone metabolism in patients with chronic obstructive pulmonary disease complicated with osteoporosis

YAO Jianping1   ZHONG Xiaojing1   JIN Yueping1   MAO Wei2   GAO Liliang2   JI Yafeng3   QIU Wei1

1.Department of Endocrinology， Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Huzhou   313000， China; 2.Department of Respiratory， Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Huzhou   313000， China; 3.Department of Orthopaedics， Huzhou Central Hospital in Zhejiang Province， Huzhou   313000， China

[Abstract] Objective To explore the impacts of alfacalcidol on bone metabolism in patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD） complicated with osteoporosis （OP）. Methods A total of 80 patients with COPD complicated with OP treated in our hospital from December 2017 to December 2019 were selected and divided into the control group（n=40） and the observation group（n=40） according to the random number table method. The control group was treated with conventional treatment scheme， while the observation group was treated with alfacalcidol on the basis of the conventional treatment. Both groups were treated continuously for 6 months. The bone mineral density （BMD）， bone metabolism indices， pulmonary function indices and the incidence of adverse reactions （ADRs） were compared between the two groups before treatment and after 6 months of treatment. Results Before treatment， there were no statistically significant differences in BMD level，bone metabolism indices and pulmonary function indices between the two groups of patients（P>0.05）. After 6 months of treatment， BMD levels of lumbar vertebrae and femoral neck increased， while bone gla-protein （BGP） and β-C-terminal telopeptide of type-Ⅰ collagen（β-CTX） levels decreased in the two groups. Meanwhile， BMD levels of lumbar vertebrae and femoral neck were higher and BGP and β-CTX levels were lower in the observation group， with statistically significant differences（P<0.05）. After 6 months of treatment， there were no statistically significant differences in forced expiratory volume （FEV1） and forced vital capacity （FVC） in the first second between the two groups（P>0.05）. There was no statistically significant difference in the total incidence of ADRs between the two groups as well（P>0.05）. Conclusion For patients with COPD complicated with OP， therapeutic efficacy of alfacalcidol is effective. It can remarkably improve BMD and bone metabolism.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease; Osteoporosis; Bone mineral density; Bone metabolism; Pulmonary function

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary diseas，COPD）是一种以不完全可逆气流受限为特征，呈进行性、发展性的疾病[1]，临床表现为胸闷、气促以及慢性咳嗽咳痰等，若治疗不及时，可进展为呼吸衰竭等疾病[2]。骨质疏松（Osteoporosis，OP）多发于老年群体，临床表现为腰背痛、压缩性骨折以及活动受限等[3-4]。临床上，COPD患者由于高龄、吸烟、低体重、糖皮质激素应用等危险因素常合并OP，国内外研究显示COPD患者中合并OP高达40%以上[5-6]。目前，临床常采用糖皮质激素与补钙治疗COPD合并OP，其中糖皮质激素可干扰气管内花生四烯酸分化，阻斷炎症因子迁移[7];而补钙治疗仅可对OP起到缓解作用，临床疗效有限。阿法骨化醇作为一种可改善机体钙磷水平，促进钙吸收的药物，已作为治疗OP的基础方式[8]。然而临床上将其用于治疗COPD合并OP的相关报道较少。鉴于此，本研究通过将阿法骨化醇用于治疗COPD合并OP患者，以研究其对于患者骨代谢水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年12月至2019年12月在我院接受治疗的80例COPD合并OP患者，依据随机数字表法分为对照组（n=40）与观察组（n=40）。对照组男23例，女17例;年龄51～75岁，平均（67.13±3.29）岁;病程4～11年，平均（6.59±1.30）年;身体质量指数（BMI）16.3～25.8 kg/m2，平均（20.47±1.62）kg/m2。观察组男24例，女16例;年龄52～73岁，平均（67.07±3.48）岁;病程4～10年，平均（6.53±1.24）年;BMI 16.2～26.1 kg/m2，平（20.58±1.63）kg/m2。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：（1）均符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[9]中有关COPD诊断标准：①临床症状：慢性咳嗽，于清晨时咳嗽较严重，夜间稍轻;咳嗽后伴有少量黏液性痰;劳累时出现呼吸急促、气短，合并感染时可咳血痰或咯血;②疾病史：多数患者伴有长期吸烟史;工作环境长期有粉尘、烟雾等有害气体;多发于中年群体，好发于寒冷季节，常伴有呼吸道感染及急性加重史;③胸部CT或肺功能检查确诊。（2）均符合《原发性骨质疏松症诊治指南》[10]有关OP诊断标准：①临床症状：腰背酸痛或脊柱变形，于负荷增加时疼痛加重;脊柱变形、活动受限;②骨密度值与相同性别健康成人相比峰值差为2.5标准差。经我院医学伦理委员会批准后，患者均知情同意。（3）排除标准[11]：①伴其他代谢性骨性疾病患者;②伴糖尿病患者;③伴血液系统异常或自身免疫性疾病患者患者;④合并严重心、肝、肾功能不全患者;⑤妊娠期或哺乳期患者;⑥入组前6个月曾使用糖皮质激素治疗患者。

1.3 方法

1.3.1 对照组  予以布地奈德吸入粉雾剂（Orion Corporation Orion Pharma，Espoo Plant，生产批号20170201、20180902，规格：200 μg/吸）口腔吸入治疗，200～800 μg/d，对于COPD病情严重患者剂量可增加至1600 μg/d。病情严重者予以多索茶碱注射液（BIOLOGICI ITALIA LABORATORIES S.R.L，生产批号20170401、20180901，规格：10 mL：0.1 g）静脉注射，取200 mg多索茶碱与25%葡萄糖注射液（Baxter Healthcare Ltd，生产批号20170301、20180201）稀释至40 mL静脉注射治疗，12 h/次，注射时间应>20 min。骨质疏松予钙尔奇D（惠氏制药有限公司，生产批号：20160312、20170506，规格：1.5 g/片），1.5 g/d常规补钙治疗。连续治疗6个月。

1.3.2 观察组  予以布地奈德吸入粉雾剂、多索茶碱注射液、钙尔奇D治疗，用法用量与对照组一致。在常规治疗基础上，加予阿法骨化醇软胶囊（Teva Pharmaceutical Industries Ltd.，生产批号20170303、20180202）口服治疗，起始剂量0.25 μg/d，维持剂量0.25～0.5 μg，剂量依据患者血浆碱性磷酸酶水平灵活调整。治疗6个月。

1.4 观察指标

比较两组患者治疗前、治疗6个月后骨密度（Bone mineral density，BMD）、骨代谢指标、肺功能指标与不良反应发生率。①BMD采用骨密度分析仪（美国GE公司）测定，包括腰椎BMD与股骨颈BMD。②采集两组清晨空腹状态下静脉周血3 mL，以3000 r/min离心5 min后提取出血清，采用免疫放射法测定骨代谢指标，包括骨钙素（Bone gla protein，BGP），采用定量电化学发光免疫法测定β胶原降解产物（β-C-terminal telopeptide of type I collagen，β-CTX），试剂盒均购自瑞士罗氏公司。③采用肺功能检测仪（瑞士Switzerland公司，型号：SPIROVIT SP-1）测定肺功能指标，包括第1秒用力呼吸容量（Forced expiratory volume in one second，FEV1）与用力肺活量（Forced vital capacity，FVC）。④不良反应包括头痛、皮疹及胃肠反应。

1.5 统计学方法

应用SPSS 20.0统计学软件分析数据，计量资料以（x±s）表示，组间用独立样本t检验，组内用配对样本t检验，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组腰椎与股骨颈BMD比较

两组治疗前腰椎与股骨颈BMD比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗6个月后，两组腰椎与股骨颈BMD均较治疗前上升，且观察组上升幅度较大，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组骨代谢指标比较

两组治疗前骨代谢指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗6个月后，两组BGP、β-CTX水平均较治疗前下降，且观察组下降幅度较大，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组肺功能指标比较

两组治疗前肺功能指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗6个月后，两组FEV1、FVC水平均上升，差异有统计学意义（P<0.05），但两组治疗6个月后FEV1、FVC水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.4 两组不良反应发生情况比较

两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3 讨论

慢性阻塞性肺疾病作为老年人中常见的慢性病，由于吸烟、户外活动减少、活动耐力下降、糖皮质激素应用等诸多因素，导致骨量减少风险增大;且COPD会导致IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α等炎性因子增高，促使破骨细胞增值分化，从而加重骨质疏松的发生进展[12]。OP是一种以骨脆性升高、骨量下降、骨微结构破坏为特点的老年性疾病，有研究显示[13]，OP可以导致呼吸功能障碍，增加肺疾病患病率。与非骨质疏松患者相比，骨质疏松患者的COPD发病率提升2～5倍。且COPD患者一般存在着全身慢性炎症，炎症介质影响骨代谢的细胞因子，使得破骨细胞的增殖分化受到激发，在骨重塑代谢中扮演了重要角色。目前，临床常采用糖皮质激素辅以补钙治疗COPD合并OP，其中糖皮质激素是被广泛用于治疗COPD的有效药物，而补钙治疗对于OP仅起到缓解作用，因此亟需寻找更科学有效药物进行干预[14]。

BGP作为一种可反映骨细胞活跃度的指标，成骨细胞活性增强时，BGP水平持续升高[15-16]。β-CTX作为一种Ⅰ型胶原降解产物，可反映骨吸收水平，二者均可有效反应患者骨代谢水平[17]。本研究结果显示，治疗6个月后，两组腰椎BMD、股骨颈BMD水平上升，BGP、β-CTX水平下降，且观察组腰椎、股骨颈BMD水平升高更显著，BGP、β-CTX水平降低更明显;相较两组治疗6个月后FEV1、FVC水平比较，差异无统计学意义;两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义，表明COPD合并OP患者采用阿法骨化醇治疗效果显著，可有效提升BMD，改善骨代谢。分析原因，阿法骨化醇属于骨化三醇类似物，可增加小肠和肾小管对钙的重吸收，抑制甲状旁腺增生，减少甲状旁腺激素合成与释放，抑制骨吸收;增加转化生长因子-B（TGF—B）和胰岛素样生长因子-I（1GF-I）合成，促进胶原和骨基质蛋白合成;调节肌肉钙代谢，促进肌细胞分化，增强肌力，增加神经肌肉协调性，减少跌倒倾向[18]。阿法骨化醇作为活性维生素D分化形成的产物，与维生素D具有较好相容关系，在肝脏羟化成为具有活性的l，25-双羟基维生素D3，其主要起到促进肠道中磷酸盐与钙吸收的效果，通过降低内环境中甲状腺旁激素水平以达到减少骨质中钙成分流失的目的，同时可调节胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和生长因子-B（TGF-B）的水平，促进骨基质蛋白的合成，最终起到改善OP患者临床症状的效果[19]。此外其还可加快骨基质与部分蛋白质结合，本品可增加小肠和肾小管对钙的重吸收，抑制甲状旁腺增生，促进胶原和骨基质蛋白合成;调节肌肉钙代谢，促进肌细胞分化，增强肌力，增加神经肌肉协调性，减少跌倒倾向，最终起到增加BMD并改善骨代谢水平的作用[20]。

综上所述，COPD合并OP患者采用阿法骨化醇治疗效果显著，可有效提升BMD，改善骨代谢。本研究尚存在局限性，纳入病例数不多，观察时间尚短，因此还需要临床上更大规模病例和长疗程观察来验证。

[参考文献]

[1] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南[J].中华结核和呼吸杂志，2013，36（4）：255-264.

[2] 解春霞，刘敏，江芳超，等.骨疏康顆粒治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松症的疗效观察[J].中医药导报，2017，23（2）：104-106.

[3] 段毅.肾骨颗粒联合复方骨肽治疗骨质疏松症的临床研究[J].现代药物与临床，2019，34（3）：815-819.

[4] 李沁，陈登科.唑来膦酸联合钙剂治疗老年慢性阻塞性肺疾病患者骨质疏松症的临床疗效[J].中国骨质疏松杂志，2018，24（2）：222-225.

[5] 王鹏飞，许建英，刘虎.慢性阻塞性肺疾病继发骨质疏松症患者血清高密度脂蛋白胆固醇水平的变化[J].中华结核和呼吸杂志，2012，35（4）：293-294.

[6] Romme EA，Smeenk FW，Rutten EP，et al.Osteoporosis in chronic obstrucktive pulmonary disease[J].Expert Rev Respir Med，2013，7（4）：397-410.

[7] 蒋明彦，刘国平，刘中华，等.两种不同吸入方法治疗慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭效果的研究[J].临床肺科杂志，2017，22（9）：1624-1626.

[8] 李微微，张伟，张之农，等.碳酸钙联合阿法骨化醇治疗对2型糖尿病合并骨质疏松患者血钙、磷代谢及骨密度的影响[J].中国老年学，2017，37（19）：4807-4809.

[9] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南[J].中华结核和呼吸杂志，2002， 25（8）：453-460.

[10] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2011，4（1）：2-17.

[11] 袁红，李俊，翁育清，等.唑来膦酸治疗COPD患者骨质疏松症的疗效及对肺功能影响的分析[J].中国骨质疏松杂志，2019，25（3）：358-361.

[12] Okazaki R，Watanabe R，Inoue D. Osteoporosis associated with chronic obstructive pulmonary disease[J].J Bone Metab，2016，23：111-120.

[13] 欧阳剑锋，李柄权，玄文虎，等.唑来膦酸治疗老年骨质疏松症合并COPD患者的临床疗效[J].中国骨质疏松杂志，2019，25（8）：1142-1145.

[14] 李玉，刘坤，靳双周.吸入糖皮质激素治疗对COPD患者的骨密度及骨折风险的影响[J].中国骨质疏松杂志，2019，25（5）：674-678.

[15] 高乾坤.老年人脊柱椎体压缩性骨折与血清骨钙素-胶原降解产物的相关性研究[J].中国老年保健医学，2019， 17（6）：88-89.

[16] 余海.青娥丸对绝经后骨质疏松症患者骨密度、骨转换标志物及骨桥蛋白的影响[J].中国中医骨伤科杂志，2016， 24（1）：21-23.

[17] 李亚蓉，丁胜，董敬坚，等.阿仑膦酸钠与阿法骨化醇对T2DM伴OP患者的治疗效果及对动脉硬化情况、血脂代谢水平的影响[J].贵州医药，2018，42（6）：684-686.

[18] 汪来杰，刘伟贤.鲑鱼降钙素注射液联合阿法骨化醇软胶囊治疗骨质疏松症的临床疗效[J].江苏医药，2018， 44（12）：1425-1427.

[19] 葛满意，段泽敏，郭艳宇，等.阿法骨化醇联合补肾活血法对老年女性骨质疏松性髋部骨折骨代謝和骨密度的影响[J].现代中西医结合杂志，2018，27（17）：99-102.

[20] 罗刚.温肾通络化瘀汤联合针灸对老年骨质疏松症伴腰背痛患者骨代谢、骨密度及临床症状的影响[J].四川中医，2018，36（12）：134-136.

（收稿日期：2020-10-16）