腹腔镜胃癌根治术中应用雷替曲塞腹腔灌注化疗的安全性研究

邬恒淼　董哲斌　何奕成　梁超

[关键词] 腹腔镜胃癌根治术;雷替曲塞;腹腔灌注化疗;安全性

[中图分类号] R735.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）17-0053-04

Research on the safety of intraperitoneal perfusion chemotherapy with raltitrexed in laparoscopic radical gastrectomy for gastric cancer

WU Hengmiao   DONG Zhebin   HE Yicheng   LIANG Chao

Department of Gastrointestinal Surgery， Lihuili Hospital Affiliated to Ningbo University， Ningbo   315040， China

[Abstract] Objective To evaluate the safety index and adverse reactions （ARs） of intraperitoneal perfusion chemotherapy with raltitrexed in laparoscopic radical gastrectomy for gastric cancer. Methods A total of 62 patients with advanced gastric cancer undergoing laparoscopic radical gastrectomy for gastric cancer admitted to our hospital from May 2018 to May 2019 were selected. They were randomLy divided into the control group（n=31） and the observation group（n=31）.Patients in the control group were treated with conventional laparoscopic radical gastrectomy for gastric cancer， while those in the observation group were treated with intraperitoneal perfusion chemotherapy with raltitrexed based on the conventional laparoscopic radical gastrectomy for gastric cancer. The related toxicity indices and ARs of patients in the two groups were observed and evaluated. Results The preoperative and postoperative blood routine indices， including white blood cell count （WBC）， platelet count （PLT） and red blood cell count （RBC）， and hepatic and renal function indices， including serum creatinine （Cr）， blood urea （BUN）， alanine aminotransferase （ALT），aspartate aminotransferase （AST） between the two groups of patients were compared， without statistically significant differences（P>0.05）. The incidence of ARs in the observation group and the control group were 32.26% and 38.71%， respectively， without statistically significant differences between the two groups of data（P>0.05）. Conclusion Intraoperative intraperitoneal perfusion chemotherapy with raltitrexed in patients with advanced gastric cancer is relatively safe and reliable and does not increase the related toxicity indices and ARs of patients.

[Key words] Laparoscopic radical gastrectomy for gastric cancer; Raltitrexed; Intraperitoneal perfusion chemotherapy; Safety

胃癌是世界上五大常见的恶性肿瘤之一，同时也是三大导致癌症死亡的主要原因之一[1]。中国大部分地区居民由于早期症状不明显且缺乏早期筛查意识，许多胃肠道肿瘤初诊时已为进展期，即使实行根治性手术，多数患者也会在2年左右出现局部复发[2-3]。氟尿嘧啶联合铂类药物的细胞毒性化学疗法是局部晚期胃癌的标准一线治疗方法，并根据是否存在人表皮生長因子受体-2（Human epidermal growth factor receptor-2，HER2）的表达，判断是否联合使用曲妥珠单抗，但是5年生存率仍然很差[4-6]。目前根治性手术已被认为是治疗胃癌的最佳选择，临床上往往通过术中腹腔灌洗干预的方式，消除术后残余游离癌细胞及微小癌灶，从而减少胃癌的局部复发。雷替曲塞（Raltitrexed）是水溶性胸苷酸合成酶（Thymidylate synthase，TS）的特异性抑制剂，具有抗肿瘤的作用，能够延长胃癌患者的无进展生存期和总体生存率[7]。本文选取我院62例胃癌患者，分析胃癌根治术中使用雷替曲塞腹腔灌注化疗的安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究内容及方案经宁波市医疗中心李惠利医院医学伦理委员会审批并备案。选取我院2018年5月至2019年5月间62例行腹腔镜远端胃癌根治术的患者，所有患者均知情并于术前签署知情同意书。纳入标准：①年龄18～80岁;②术前胃镜检查为Borrmann分型Ⅱ～Ⅲ型;③病灶口侧距贲门>10 cm;④病理诊断为胃腺癌（中-低分化）;⑤CT分期为cT3～4N0～1M0（Ⅱb～Ⅲa期）。排除标准：①术后病理pTNM分期超出cTNM分期;②术中发现胃癌浆膜层侵犯;③术中改行开放胃癌根治术及全胃切除患者;④重度心、肝、肾等功能障碍患者;⑤精神障碍患者;⑥妊娠期妇女;服用抗凝药物患者;糖尿病患者;预计生存期少于3个月的患者;合并其他脏器转移及无法合作患者。通过计算机生成的随机数字表将62例患者随机分为观察组和对照组，每组各31例。观察组男21例，女10例，年龄53～79岁，平均（67.3±7.4）岁;低分化腺癌20例，中分化腺癌11例;Ⅱb期16例，Ⅲa期15例。对照组男22例，女9例，年龄55～77岁，平均（67.2±6.8）岁;低分化腺癌22例，中分化腺癌9例;Ⅱb期15例，Ⅲa期16例。两组患者年龄、性别、病理分型、临床分期等方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者均先行腹腔镜探查，明确无明显的胃癌浆膜层侵犯及脏器转移后行标准的全腹腔镜远端胃大部切除+D2淋巴结清扫+Billroth Ⅱ式吻合，简要手术流程：裸化胃大弯至肝曲，清扫幽门下6组淋巴结;继续裸化胃大弯至脾曲，离断胃网膜左血管，清扫4sb＼4d淋巴结;清扫幽门上淋巴结，离断十二指肠球部，裸化肝十二指肠韧带，清扫8a、12组淋巴结;继续清扫腹膜后7、9、11p组淋巴结;裸化胃小弯，清扫第1、3组淋巴结;距肿瘤上缘6 cm处离断远端大部胃;残胃与距屈氏韧带远端20 cm处空肠行结肠前侧侧吻合。手术结束后蒸馏水清洗腹腔，无明显出血及渗液后行腹腔灌注。腹腔灌注使用雷替曲塞（赛维健，正大天晴公司，国药准字 H20090325，生产批号：180713），规格为每瓶2 mg。观察组：将雷替曲塞2 mg稀释溶解于500 mL 43℃的生理盐水中，在手术关腹前进行单次的腹腔注射，考虑到可能存在腹腔内粘连，采用多点注射法。留置腹腔引流管，夹闭引流管2 h后开放。对照组：用43℃生理盐水500 mL在关腹前腹腔注射，采用多点注射法。留置腹腔引流管，夹闭引流管2 h后开放。所用溶液均是在手术前准备好的，并由对研究分组不知情的外科医生随机给药。

1.3 观察指标

检测两组患者术前及术后1周的雷替曲塞相关毒性指标，具体血液毒性指标包括白细胞計数（White blood cell count，WBC）、血小板计数（Platelet count，PLT）、红细胞计数（Red blood cell count，RBC）采用流式细胞术和电阻抗法测定，检测设备均为贝克曼库尔特（BECKMAN COULYER）公司生产，型号DxHSMS;肾毒性指标包括血尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（Creatinine，Cr），分别采用尿素酶-谷氨酸脱氢酶法和酶法检测;肝毒性指标包括天冬氨酸氨基转移酶（Aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase，ALT），分别采用苹果酸脱氢酶（Malate dehydrogenase，MDH）法和乳酸脱氢酶法测定。上述指标测定所用试剂盒均由贝克曼库尔特公司生产，检测设备为全自动生化分析仪，型号AU5800。观察两组患者术后1周内不良反应发生情况包括腹胀、腹泻、腹痛、恶心呕吐、腹腔出血及肠梗阻情况。

1.4 统计学方法

通过SPSS 22.0统计学软件对结果进行统计分析，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验和Fisher精确概率法;计量资料用（x±s）表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者雷替曲塞相关毒副作用指标比较

分别统计两组患者术前及术后1周雷替曲塞相关毒副作用指标，包括血液毒性指标（RBC、WBC和PLT）与肝肾毒性指标（Cr、BUN、AST和ALT），发现两组在术前及术后1周雷替曲塞相关毒副作用各项指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 两组患者术后不良反应发生情况比较

观察组患者总发生率为32.26%，对照组为 38.71%，两组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3 讨论

进展期胃癌手术后常会发生腹膜种植性转移，微小癌灶和腹腔内游离癌细胞是导致胃癌腹腔种植转移的主要原因。胃癌继发腹膜转移是胃癌患者的主要死亡原因，约占胃癌死亡病例的一半以上，即便通过治疗其预后仍旧很差，5年生存率仅7%～27%，是影响进展期胃癌预后最重要的因素之一[8-9]。胃癌的腹膜转移难发现难治疗，T2～3期胃癌腹膜转移率为25%，明显高于T1期肿瘤[10]。腹腔镜探查是发现胃癌腹膜转移的有效手段，但仍有可能漏掉一些微小转移灶，无法有效提高胃癌伴腹膜转移患者的生存率。国内有研究表明术中预防性应用化疗药物进行腹腔灌注对预防腹膜转移癌的发生及进展有一定的预防作用，但安全性及对术后不良反应发生的影响仍未有明确的定论[11]。因此研究这些药物的安全性，判断是否可以常规实施术中腹腔灌注以预防腹膜转移的发生具有重大的意义。

由于腹膜的屏障作用，常规静脉化疗药物难以在腹膜达到发挥有效作用，其治疗效果往往难以达到预期效果。近年来腹腔灌注化疗的应用受到临床医生越来越多的关注。腹腔灌注化疗将化疗药物直接注入腹腔后，腹腔内脏可能暴露于比血浆高得多的药物浓度。另外，腹腔灌注化疗中的药物经腹膜吸收后，可以进入门静脉系统和腹膜后淋巴系统。因此腹腔灌注化疗不仅能杀灭腹腔中游离的微小病灶，而且还能消除肝脏及淋巴系统中的微小转移癌灶，减少发生肝转移的机会[7，12-13]。目前常用腹腔灌注化疗常用药物主要是氟尿嘧啶缓释制剂，但陆续有报道指出该药物可能会增加腹腔感染的可能性，而且用于胃及小肠上会抑制胃肠道的蠕动，延长胃肠通气，并增加肠粘连的风险。因此找到长时间在腹腔中起作用而不会增加感染和肠粘连风险的腹膜内化疗药物是一项关键问题[14]。

雷替曲塞是一種水溶性TS的特异性和选择性抑制剂，通过细胞膜上的叶酸和甲氨蝶呤载体被主动吸收到细胞中，并被聚谷氨酰合酶吸收代谢为多聚谷氨酰化合物，抑制癌细胞DNA的合成，从而起到杀伤肿瘤细胞的作用[15-16]。吕会来等[17]报道，通过雷替曲塞于术中腹腔灌注，与全身静脉化疗相比，其毒副作用要小得多。Ferrari等[18]报道，称雷替曲塞可用于进展期胃癌联合治疗，且毒副作用相对较小，能够增长患者的无进展生存期及生存率。尽管雷替曲塞在胃癌中的耐受性良好，但有研究表明静脉注射雷替曲塞治疗胃癌并没有表现出实质性的抗肿瘤活性[19]，因此在这篇研究中将雷替曲塞将静脉注射替换为腹腔灌注化疗。有研究指出，42～44℃的化疗液注入腹腔后能在腹腔、门脉、肝脏内保持较高的药物浓度，从而更好地清除游离在腹腔内的癌细胞和微转移癌灶[20]。在该温度条件下，乳酸在细胞内蓄积，pH值降低，使癌细胞对热的敏感性增加;同时，癌细胞表面结构蛋白发生变性，细胞通透性增加，有利于化疗药物渗入肿瘤细胞内发挥作用增强化疗药的细胞毒作用，从而改善进展期胃癌患者的预后，延长生存期[21-23]。因此术中选用43℃的生理盐水作为稀释剂，以更好发挥雷替曲塞疗效。

根据本次研究结果统计，两组患者的血液毒性反应（RBC、WBC和PLT）、肾毒性（BUN、Cr）、肝毒性（AST、ALT）指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示腹腔镜胃癌根治术中使用雷替曲塞腹腔灌注化疗，无明显的毒副作用。通过对比两组患者术后不良反应发生率，差异无统计学意义（P>0.05），反映胃癌患者术中使用雷替曲塞腹腔灌注化疗具有可靠的安全性，并没有增加患者不良反应的发生率。

综上所述，本研究提示胃癌患者在腹腔镜胃癌根治术应用雷替曲塞腹腔灌注化疗具备良好的安全性，与单纯进行腹腔镜胃癌根治术相比，毒副作用及不良反应发生情况差异不大，研究结果为预防胃癌腹腔转移提供较为可靠的理论基础。但由于此次研究病例数较少，随访时间短，仍需大样本长期随访的临床实验进一步验证其安全性。

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（收稿日期：2020-12-11）