快速血浆反应素滴度与神经梅毒相关性的Meta分析

栾兴宝，翁文佳，张 明，黄晓婕，高艳青

神经梅毒（neurosyphilis, NS）是指梅毒螺旋体侵入中枢神经系统，引起脑脊液异常，可伴或不伴神经系统临床表现，据此分为症状性NS（symptomatic neurosyphilis, SNS）和无症状NS（asymptomatic neurosyphilis, ANS）。既往将NS归类为三期梅毒，但研究表明早期梅毒和晚期梅毒均可发生NS[1]。因为NS的治疗、预后与普通梅毒不同，所以诊断尤为重要，目前诊断主要依靠脑脊液检查[2]，但何时行脑脊液检查仍具有争议。当前腰椎穿刺的指征主要有HIV阳性[2]、伴神经系统症状、驱梅治疗失败[3-4]以及血清固定[5]等，不同国家的指南对此表述并不相同。快速血浆反应素（rapid plasma regain, RPR）试验除用于梅毒诊断外，主要用于评价驱梅的疗效以及监测复发或再感染，近年来，有文献评价了血RPR滴度≥1∶32与NS之间的相关性，但研究结果并不完全一致[6-7]，本研究现就国内外相关研究进行Meta分析，探讨2者之间的相关性，评价是否可以将血RPR滴度≥1∶32作为梅毒患者进行腰椎穿刺的指征。

1 资料与方法

1.1 资料来源 检索 PubMed、ScienceDirect、Web of Science、中国知网及万方数据库，语言限中文和英文，检索时间截至2021年2月。文献检索采用主题词和自由词结合的方式，英文数据库检索词为RPR、rapid plasma reagin、neurosyphilis、cerebrospinal fluid、lumbar puncture，中文数据库检索词为RPR、快速血浆反应素、神经梅毒、脑脊液、腰椎穿刺。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①有关血RPR滴度≥1∶32与NS相关性的观察性研究，如横断面研究、病例对照研究或队列研究；②普通梅毒和NS的诊断标准明确；③数据完整，提供或可计算相应的比值比（odds ratio, OR）和95%置信区间（confidence interval, CI）。排除标准：①数据重复发表，选择其中1篇纳入；②指南、综述、病例报告；③无对照组或对照组非普通梅毒。

1.3 文献数据提取及质量评价 由2位研究人员独立进行文献检索提取相关数据并进行质量评价，包括所纳入研究文献的作者和发表年份、NS组和普通梅毒组的病例数、是否感染HIV以及有无神经系统症状等；横断面研究采用美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ）清单、病例对照以及队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表进行质量评价。

1.4 统计学处理 应用RevMan 5.4软件进行Meta分析，纳入研究间的异质性采用χ2检验分析（检验水准设为α=0.1），结合I2判断异质性的大小。若无统计学异质性，则用固定效应模型进行Meta分析；若存在统计学异质性，则用随机效应模型进行Meta分析（检验水准设为α=0.05）。采用不同效应模型和逐一剔除单个研究进行敏感性分析，通过漏斗图检测发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初步检索到相关文献1486篇，根据纳入排除标准，最后纳入14篇文献[5-18]，共16项研究（其中Marra等[7]和卢改会等[10]同时对HIV阳性梅毒和HIV阴性梅毒进行了研究）进行Meta分析。共纳入1213例NS患者，2569例普通梅毒患者。筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图*. 不同数据库检索文献具体如下：PubMed（171篇）、ScienceDirect（210篇）、Web of Science（270篇）、中国知网（392篇）、万方（443篇）Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价 纳入研究的基本特征见表1。所纳入的研究均为横断面研究，采用AHRQ清单[19]进行质量评价，平均7～8分，总体质量中等偏高。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

2.3 Meta分析结果 因纳入的研究之间存在统计学异质性（P=0.010，I2=50%），故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示血RPR滴度≥1∶32的梅毒患者发生NS的风险是血RPR滴度＜1∶32梅毒患者的3.99倍（OR=3.99，95%CI：2.95～5.41，P＜0.00001）（图2）。按纳入研究间的临床特征进行亚组分析，不同的临床特征下，仍显示出血RPR滴度≥1∶32与NS之间具有一定相关性，且差异具有统计学意义，见表2。

图2 血RPR滴度≥1∶32与NS相关性的Meta分析森林图*. 血RPR滴度≥1∶32Figure 2 Meta-analysis forest plot of the correlation between RPR titre≥1∶32 and NS

表2 亚组分析结果Table 2 Results of subgroup analysis

2.4 敏感性分析 固定效应模型分析，结果显示OR=3.86（95%CI: 3.18～4.68，P＜0.00001），与随机效应模型结果相差较小；在剔除Xiao等[17]的研究后，I2降为4%，OR=3.33（95%CI：2.70～4.12，P＜0.00001），分析可能与该研究只纳入了SNS患者有关，其余结果均与未剔除时一致。

2.5 发表偏倚分析 漏斗图无明显不对称，表明研究无明显发表偏倚（图3）。

图3 Meta分析漏斗图Figure 3 Meta-analysis funnel plot

3 讨 论

梅毒螺旋体对中枢神经系统的侵犯早且常见，动物实验证实其在感染后数小时至数天内便可侵入中枢神经系统[20]，大约30%无神经系统症状的早期梅毒患者会出现脑脊液异常[1，21]。因为NS可累及中枢神经系统的多个部位，故临床情况复杂[22]，其早期诊断有助于及时治疗，改善临床预后。自青霉素应用于临床后，NS病例显著减少[23]，因此对梅毒患者均行腰椎穿刺检查，不切实际也不必要。为提高NS诊断水平，不断有研究者发现并提出了须进行腰椎穿刺的指征。Marra等[7]研究发现血RPR滴度≥1∶32的梅毒患者发生NS的风险增加，随后有较多的文献就此进行了研究评价，鉴于此，本研究定量分析2者之间的相关性，评价血RPR滴度≥1∶32是否可以作为梅毒患者进行腰椎穿刺的指征。

本研究通过Meta分析发现血RPR滴度≥1∶32的梅毒患者发生NS的风险是血RPR滴度＜1∶32的梅毒患者的3.99倍。敏感性分析中固定效应模型与随机效应模型结果相似，提示Meta分析结果较稳定。亚组分析结果显示不同临床特征下，血RPR滴度≥1∶32与NS仍保持一定的相关性（表2），除ANS/SNS亚组组内比较差异有统计学意义（2.86 vs. 7.60，P=0.005）外，其余亚组组内比较差异均无统计学意义。ANS/SNS亚组比较结果显示2者的相关性在ANS患者中低于SNS患者。研究发现伴神经系统表现的梅毒患者发生NS的风险比无神经系统表现的梅毒患者高59倍[24]，而且还有研究表明SNS患者的血RPR滴度比ANS患者更高[25]，这些可能导致了ANS/SNS亚组的组内差异。尽管其余3个亚组的组内比较，差异并无统计学意义，但可能具有一定的临床意义。①不同HIV状态。有关HIV对NS的影响不能一概而论。有研究报道HIV感染会增加NS发生风险[26]，也有研究认为标准驱梅方案治疗HIV阳性梅毒患者并不会增加NS发生风险[27]。免疫功能正常的HIV阳性梅毒患者与HIV阴性梅毒患者临床表现更相似，而当HIV阳性的梅毒患者免疫功能受损时会影响NS的产生。如Marra等[7]研究发现外周血CD4+T细胞计数≤350×106/L使HIV感染者发生NS的风险增加了3.10倍，但受免疫功能降低的影响，血RPR滴度≥1∶32的HIV阳性人群的比例可能会低于HIV阴性人群。②不同梅毒分期。早期梅毒引起的宿主免疫反应强烈，通常表现为较高的血RPR滴度，且梅毒螺旋体在病程早期便侵入中枢神经系统，然而大部分不是持续性感染，而是一过性的[1]。晚期梅毒中梅毒螺旋体在宿主免疫的作用下增殖缓慢[28]，血RPR滴度维持在低水平，更容易潜伏在神经系统和心血管组织中逃避宿主免疫，造成慢性持续感染，此时较高的血RPR滴度意义更大。③不同时期RPR滴度。一方面标准的驱梅方案能有效杀灭梅毒螺旋体，减少了NS的发生[3]，另一方面驱梅后血RPR滴度有不同程度下降。这可能造成了驱梅治疗前发生的NS更常见于较高血RPR滴度的患者。此外，各国指南中对血RPR滴度≥1∶32与NS关系的表述并不一致：我国指南无相关表述[2]；美国指南认为据此进行脑脊液检查，对无神经系统表现的患者而言，并不会改善其临床预后，强调神经系统表现对NS诊断的重要性[3]；而欧洲指南则相对认同，但也仅限于合并HIV感染的晚期梅毒患者[4]。因此，同时结合其他条件作为腰椎穿刺的指征可能更合适，对此须要进一步的研究。

本研究的局限性：因NS的诊断尚无“金标准”，所纳入研究的诊断标准几乎各不相同，并且不同研究间检查脑脊液的指征也不一致，不排除存在一定的选择偏倚；只有Marra等[7]、张素芳[13]和Weng等[15]的研究同时进行了多因素分析，其余研究采用单因素分析，未控制混杂因素，对Meta分析结果的解释具有一定的局限性。

综上所述，定量Meta分析显示血RPR滴度≥1∶32与NS之间的确存在一定相关性，而且不受梅毒病期、是否感染HIV以及是否具有神经系统症状等影响，是NS发生的危险因素，但不宜仅依据此作为梅毒患者进行腰椎穿刺的指征。