慢性乙型肝炎患者用药依从性个体化预测模型的建立与验证

任菲菲，姚雷娜

慢性乙型肝炎（慢乙肝）是指由HBV感染造成的严重进展性疾病。目前全世界有超过2.4亿人感染HBV，15%～40%的未治疗感染者会进展为肝硬化，继而可能导致肝衰竭和肝癌[1-2]。慢乙肝极少能治愈，目前主要以干扰素和核苷类似物等药物治疗，从而达到减轻临床症状、改善生活质量、延长生存期的目的[3]。慢乙肝患者如出现不按医嘱及时足量服药，或不经医生同意私自换药、停药、拒服药等用药依从性差的现象，不仅会造成药品疗效下降，医疗费用增加，还可能导致病毒变异、不良反应增加甚至抗病毒治疗失败[4-5]。因此，评估和预测慢乙肝患者的用药依从性对确保长期抗病毒治疗的有效性具有重要意义。近年来，列线图模型在临床上广泛试用，它是一种建立在多因素回归模型的基础上，能够将风险定量化的可视化预警模型，为临床预测提供了新的途径[6]。基于此，本研究拟在筛查慢乙肝患者用药依从性影响因素的基础上，建立列线图预警模型，对慢乙肝患者用药依从性差的风险进行预警，以期为提高慢乙肝患者遵医行为和增强治疗效果提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2019年11月—2021年4月于阜阳市第二人民医院门诊就诊的235例慢乙肝患者作为研究对象。纳入标准：①年龄≥18岁；②符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》[7]中慢乙肝的相关诊断标准；③抗病毒药物（恩替卡韦、替诺福韦、阿德福韦酯、拉米夫定和替比夫定）治疗至少长达180 d；④具有一定的认知水平，能完成量表填写或问答；⑤门诊资料完整。排除标准：①门诊治疗期间在我院有住院记录的患者；②伴有精神疾病、语言表达不清、智力低下的患者；③合并 HAV、HCV、HDV、HEV、HIV或巨细胞病毒感染者；④合并脂肪肝、酒精性肝病、肝硬化、药物性肝损伤、肝癌等其他肝脏疾病患者；⑤合并其他恶性肿瘤、免疫系统疾病、尿毒症、心力衰竭等严重疾病者；⑥妊娠期或哺乳期妇女。本研究已通过医院伦理委员会批准，患者及家属均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 随访时间 随访起点为符合纳入、排除标准的慢乙肝患者在我院门诊首次就诊时间，随访终点为患者用药治疗期间的末次取药时间，随访时间截止于2021年4月30日。

1.2.2 资料收集 通过医院就诊记录和入院问卷调查收集患者相关资料。问卷调查采用专家自行设计的问卷，要求受试者对各项目逐条独立评估填写，对于有听力或视力等障碍的患者由调查人员协助完成。具体资料包括性别、年龄、文化程度、婚姻状况、居住状况、月收入水平、是否合并其他慢性疾病（高血压、糖尿病、高血脂、类风湿关节炎等）、病程、耐药病史、是否定期在同一门诊随访、复诊间隔时间、是否接受过乙肝用药方面的健康教育、医疗费用支付方式、服药种类、每日用药次数、有无药物（抗HBV药物）不良反应。

1.2.3 用药依从性评价与分组 采用Morisky药物依从性量表对患者的用药依从性评价，量表共包括8个问题：①您是否有时忘记服药；②过去两周内您是否有1天或几天忘记服药；③用药期间，当您觉得症状加重或出现其他症状时，是否会自行减少药量或停止服药；④您外出时是否有时忘记随身携带药物；⑤昨天您服用了抗病毒药物吗，今天您服用了抗病毒药物吗；⑥当您觉得自己的症状已经好转或消失时是否停止过服药；⑦ 您是否觉得要坚持抗病毒治疗计划有困难；⑧您觉得要记起按时按量服用抗病毒药物很难吗。第1～7题答案：是（0 分） ，否（1分）；第8题的答案：从来不（1分），偶尔（0.75分），有时（0.50分），经常（0.25分）和所有时间（0分）。总分＜6分为依从性差，总分≥6分为依从性好[8]。将235例慢乙肝患者采用简单随机化分组法分为训练集（n=163）和验证集（n=72），训练集用于建立模型和内部验证，验证集不参与建模，只作为外部验证对象。再根据患者用药依从性情况将训练集分为依从性差组与依从性好组，用于用药依从性危险因素筛查。

1.2.4 模型构建 通过对慢乙肝患者用药依从性的单因素分析和多因素Logistic回归分析，明确慢乙肝患者用药依从性差的危险因素，通过R软件绘制预测慢乙肝患者用药依从性差的列线图，进而建立预警模型。

1.2.5 模型验证 新建立模型的每个自变量均在线段上有对应的端点，以此向上对评分轴做垂直线即可得到相应的赋分值，如＜60岁为0分，≥60岁为53分。将患者所有危险指标的赋分值进行求和得出总分，在总分轴上找到对应分值点后再向下对风险轴做垂直线，交点处即为该患者用药依从性差的预测风险。采用该模型进行内外部验证。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，采用Logistic回归分析分析慢乙肝患者用药依从性的影响因素，以P＜0.05为差异有统计学意义。采用R3.5.3软件包和rms 程序包构建列线图模型。采用计算机模拟重复采样法（Bootstrap 法）做内外部验证，采用一致性指数（C-index）、校正曲线和ROC曲线评估模型的预测效能，采用rms 程序包计算C-index，采用rms 及caret程序包建立校正曲线，采用ROCR及rms程序包，以（1-特异度）为横坐标，灵敏度为纵坐标建立ROC曲线，以AUC反映试验准确度。

2 结 果

2.1 基本情况 235例慢乙肝患者，感染时间为（14.23±8.17）年，抗病毒治疗持续时间为（36.77±25.62）个月，Morisky药物依从性量表＜6分的共有68例（28.94%），其中训练集54例，验证集14例；≥6分的共有167例（71.06%）。

2.2 慢乙肝患者用药依从性的单因素分析 基于用药依从性情况将训练集分为依从性差组（n=54）和依从性好组（n=109）。对比2组资料发现，性别、婚姻状况、居住状况、月收入水平、合并其他慢性疾病、病程、耐药史、复诊间隔时间、每日用药次数等资料差异均无统计学意义（P均＞0.05），而依从性好组在年龄≥60岁、文化程度低（小学及以下）、未定期在同一门诊随访、未接受过乙肝用药健康教育、医疗支付方式为自费、服药种类≥3种和有药物不良反应方面的患者比例均低于依从性差组（P均＜0.05），见表1。

表1 影响慢乙肝患者用药依从性的单因素分析[例(%)]Table 1 Single factors analysis of medication compliance in patients with chronic hepatitis B[cases(%)]

2.3 慢乙肝患者用药依从性的多因素Logistic回归分析 以用药依从性情况为因变量（依从性差=1，依从性好=0），以单因素分析中产生的影响因素（年龄、文化程度、是否定期在同一门诊随访、是否接受过乙肝用药健康教育、医疗支付方式、服药种类和有无药物不良反应）为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄≥60岁、文化程度低、未定期在同一门诊随访、未接受过乙肝用药健康教育、医疗支付方式为自费、服药种类≥3种和有药物不良反应是慢乙肝患者用药依从性差的危险因素（P均＜0.05），见表2。

表2 影响慢乙肝患者用药依从性的的多因素Logistic回归分析Table 2 Multi-factor Logistic regression analysis of medication compliance in patients with chronic hepatitis B

2.4 慢乙肝患者用药依从性差的预测模型建立 慢乙肝患者用药依从性差的列线图模型显示，可预测风险范围为10%～90%，见图1。

图1 预测慢乙肝患者用药依从性差的列线图Figure 1 Nomogram for predicting poor medication compliance in patients with chronic hepatitis B

2.5 列线图模型的验证 列线图模型的内外部验证结果显示，训练集和验证集的C-index分别为0.811（95%CI：0.787 ～ 0.833）和 0.802（95%CI：0.781～0.822），校正曲线均趋近于理想曲线，见图2；AUC分别为0.830（95%CI：0.804～0.872）和0.816（95%CI：0.797～0.834），见图3。

图2 列线图模型的校正曲线Figure 2 Calibration curve of nomogram model

图3 列线图模型的ROC曲线Figure 3 ROC curve of nomogram model

3 讨 论

慢乙肝是一种病程长、根治难的慢性传染性疾病，患者须长期坚持抗病毒药物治疗以控制病情[9]。大量研究表明用药依从性是影响疗效的重要因素[10-11]，但部分患者仍在治疗过程中因各种因素出现用药依从性较差的情况，导致药物疗效下降，因此，探究用药依从性的影响因素并加以及时干预对慢乙肝患者十分必要。

既往荟萃分析报道，患者服药总体依从性为74.6%（95%CI：67.1% ～ 82.1%）[12]，Polis等[13]也报道慢性肝病患者抗病毒治疗总体依从性为66%～92%，本研究结果显示有71.06%（167/235）的慢乙肝患者用药依从性良好，虽然总体依从性与国内外研究基本相当，但仍有较大改善空间。

本研究发现，年龄≥60岁、文化程度低是慢乙肝患者用药依从性差的危险因素，与既往文献报道相一致[14-15]。究其原因，可能与高龄患者记忆力减退，用药种类较多，以及药动学改变导致的不良反应发生率增加有关。而文化程度低的患者一般难以理解疾病的严重程度和抗病毒治疗的重要性，认为慢乙肝无明显症状或仅有的轻微外感症状对身体无大碍，且服药初期无明显效果，故可能自行减量或停服造成用药依从性下降。本研究显示，不坚持定期在同一门诊治疗是用药依从性差的危险因素，与韩宗儒等[16]报道结果一致。定期在同一门诊治疗能够确保患者在每次就诊用药方案的一致性，且有利于培养患者对医院的信任感，促进用药依从性，反之，不坚持定期在同一门诊治疗则无此优势。本研究显示，未接受过乙肝用药健康教育的患者用药依从性差的风险是接受教育患者的5.765倍，与叶云等[17]报道结果相似。乙肝用药健康教育能够提高患者对疾病的基础知识的了解程度，使其知晓通过规范化、个体化治疗能够有效控制病情进展，提高患者用药依从性。而对疾病、药物知识不了解的患者，易急于求成，滥用、多用药物，或对治疗缺乏信心，易导致依从性下降。本研究显示，医保和乙肝患者的治疗依从性密切相关，与邱倩和林顺伟等[18-19]研究一致，其原因可能是医保能够很大程度上解决长期用药的费用问题，显著降低慢乙肝患者的药物经济负担，有效提高了患者的医疗保障水平和治疗依从性。慢乙肝患者须常应用抗病毒类、抗炎保肝类、抗肝纤维化类等多种药品治疗，服药种类越多，用药方案越复杂，用法用量越难以掌握，患者发生漏服、多服、补服行为的风险也就越高。本研究显示，服药种类为≥3种的患者用药依从性显著低于＜3种的患者，提示门诊医师在开药时应尽可能简化用药方案，药师在发药时应加强用药指导。慢乙肝患者抗病毒治疗期间可发生不同程度的不良反应，影响生活质量，且随着病程延长患者可出现耐药损伤肾功能，使患者对药物疗效产生疑虑和抵触情绪，造成患者自行增减用量或中断用药，致使依从性下降[20]。

本研究基于危险因素，构建了预测慢乙肝患者用药依从性差的列线图模型，该模型主要由危险指标、对应线段和变量赋分构成，其中每一条线段的长度均代表了对应指标对用药依从性差的贡献程度。列线图模型直观简洁，便于张贴和携带，相比传统以代数方程形式建立的预测模型，省去了繁杂的代数运算，临床实用性更强。同时，为避免过度拟合，本研究对模型进行多方验证，结果显示训练集和验证集的C-index分别为0.811（95%CI：0.787 ～ 0.833） 和 0.802（95%CI：0.781～0.822），校正曲线均趋近于理想曲线，AUC分别为0.830（95%CI：0.804～0.872）和0.816（95%CI：0.797～0.834），表明模型具有良好的准确度和区分度，使用人员可根据患者各指标情况个体化预测用药依从性差的风险。在对患者用药依从性差的预警中，还须对模型中的危险因素进行针对性干预，如加强患者的健康教育，通过开办慢乙肝知识讲座、候诊区循环播放宣传片和张贴海报、发放慢乙肝知识手册等方式，加强慢乙肝健康教育宣传力度，提高患者对乙肝疾病和药物认知水平。同时，医师在保证药物使用安全性、经济性和有效性的前提下，应尽可能简化治疗方案，药师应向患者解释药物用法用量，帮助规划服用时间，提高患者自我用药意识，使其明确遵医嘱服药的重要性，并嘱咐定期复查，加强对药物不良反应的防范。另外，医务人员应帮助患者有效利用社会支持系统缓解经济负担和心理压力，并对患者家属及朋友耐心讲解慢乙肝的传播途径、治疗方式和防控措施，打消其顾虑，使患者在治疗过程中得到更多的家庭支持和帮助，提高用药积极性。

本次研究的局限性在于：单中心研究样本量有限，代表性不足。同时，在变量选择上存在一定程度的选择性偏倚，不够细化，由于数据模糊或资料缺失等因素未纳入工作性质、经济水平、家人支持情况、求医条件等重要指标，故模型仍需后续的研究予以进一步验证和完善。

综上所述，年龄≥60岁、文化程度低、未定期在同一门诊随访、未接受过乙肝用药健康教育、自费支付、服药种类≥3种和有药物不良反应是与慢乙肝患者用药依从性差密切相关的危险因素，据此构建的列线图模型能够有效预测慢乙肝患者用药依从性差的风险，对提高慢乙肝患者遵医行为和增强治疗效果具有重要意义。