32例万古霉素致药物热文献病例分析

2021-11-03杨艳玲王银辉

中国合理用药探索 2021年9期

刘娟，张晶，杨艳玲，王银辉

(恩施州土家族苗族自治州中心医院,恩施 445000)

万古霉素是一种糖肽类抗菌药物，被广泛应用于治疗革兰阳性球菌引起的严重感染，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSE)和青霉素耐药肺炎链球菌(penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP)引起的感染，亦可用于对青霉素和头孢菌素过敏的患者[1]。药物热在抗菌药治疗期间并不罕见，但非β-内酰胺类抗菌药致药物热较少见[2]。随着万古霉素使用的增加，其所致药物热报道也逐渐增多。本文通过收集32例病例及个案报道，对万古霉素所致药物热进行调查分析，探讨其一般特征和规律，以提高医务人员对药物热的重视，为临床安全用药提供参考。

1 资料和方法

1.1 资料来源

收集2014年1月1日～2020年12月31日本院上报的万古霉素致药物热不良反应报告共2例。

在中国知网(CNKI)数据库、维普中文期刊(VIP)数据库、万方数据库及PubMed数据库中，以“万古霉素”“稳可信”“发热”“高热”以及“vancomycin”“drug fever”等为关键词，检索1980年1月～2021年3月期间发表的所有文献。剔除重复病例及综述性文献后，最终纳入29篇文献[3-31]，共计30例个案报道。

1.2 研究方法

详细检索相关病例资料，使用Excel 2010版软件对收集的32例患者信息从性别、年龄、原患疾病、用药情况、药品不良反应发生时间、临床表现及缓解时间等方面进行分类整理与统计分析。

2 结果

2.1 性别与年龄分布情况

32例万古霉素致药物热的患者中，男性15例(46.88%)，女性17例(53.12%)，男女比例为1∶1.13。年龄最小者为2月龄婴儿，最大者为83岁老年患者，其中41～60岁患者的药品不良反应发生率最高，共计10例(31.25%)。详见表1。

表1 万古霉素致药物热患者的性别与年龄分布 n(%)

2.2 原患疾病

32例万古霉素致药物热的患者中，原患疾病以感染性疾病为主。其中预防用药共计3例(9.37%)，包括骨关节手术2例[23,27]、口腔手术1例[4]；治疗用药共计29例(90.63%)，用于肺部感染7例[13-15,17-18,26,31]、血流感染6例[3,19,28-30]、皮肤软组织感染6例[6,8,10,16,20,25]、骨关节感染3例[5,7,21]、尿路感染2例[12]、颅内感染2例[9,12]、其他3例(感染性心内膜炎1例[21]、化脓性心包积液1例[11]、腹腔感染1例[24])。

2.3 用药情况

32例万古霉素致药物热的患者中，明确联合用药的共计2例，分别为头孢哌酮舒巴坦和奥硝唑。

采用万古霉素治疗感染性疾病时多为注射给药。32例万古霉素致药物热的患者中，万古霉素日剂量2 g 14例(43.75%)，用法均为1 g/次，q12h；日剂量1.5 g 3例(9.37%)，用法均为0.5 g/次，q8h；日剂量1 g 5例(15.63%)，用法包括0.5 g/次，bid4例和0.25 g/次，q6h 1例；其他日剂量5例(15.63%)(40.8 mg/次，q8h；320 mg/次，q12h；0.15 g/次，q8h；210 mg/次，q6h；750 mg/次，qd)；5例(15.63%)不详。其中2例联合用药者万古霉素日剂量：1例为 2 g，另1例用量不详。

2.4 患者发热程度及临床表现

32例万古霉素致药物热的患者中，3例(9.37%)低热<38.5 ℃，其中最低热峰为38 ℃；25例(78.13%)中度热38.5～40 ℃；3例(9.37%)高热>40 ℃；1例体温不详。使用万古霉素后原患疾病所致发热一度下降至正常、持续用药后又出现体温升高者25例(78.13%)；原来无发热或非发热性疾病，使用万古霉素后出现体温升高者4例(12.50%)；有万古霉素致发热史，使用万古霉素后又出现发热者3例(9.37%)。

32例万古霉素致药物热的患者中，仅发热未伴有其他临床症状的不良反应共14例次(34.15%)。实际临床应用中，万古霉素所致不良反应累及多个系统/器官，主要涉及血液系统、皮肤及其附件、全身系统。导致血液系统的不良反应最多，有12例次(29.27%)表现为白细胞减少，其中中性粒细胞减少10例(24.39%)。

表2 万古霉素致药物热累及其他系统/器官及主要临床表现

2.5 发热出现时间分布

32例万古霉素致药物热的患者中，22例(68.75%)发生于用药后6～13天。不良反应最早发生于用药后3 h，最晚为17天。出现发热的平均时间为8.75天，中位数为10天。详见表3。

表3 万古霉素致药物热发生时间分布表

2.6 发热至停药时间

统计32例万古霉素致药物热的患者出现发热至停药所用时间。万古霉素致发热时间累计为75天，其中最长的为9天。由表4可知，出现发热即停药10例(31.25%)；22例(68.75%)患者在发热3天内停用万古霉素。

表4 开始发热至停药时间

2.7 停药后药物热的缓解时间

32例万古霉素致药物热的患者中，13例(40.63%)当天体温下降；26例(81.25%)3天内体温下降。结果见表5。

表5 停药后药物热的缓解时间

2.8 转归及严重程度

停药或换药后，32例万古霉素致药物热的患者情况均有好转。白细胞减少恢复时间最短为停药后1天，最长为13天，平均值为4.78天。1例次斑丘疹和1例次红斑停药2天即消失；2例次皮疹在未停药或换药的3天后消退；1例次停药1周后斑丘疹消退，嗜酸性粒细胞占比恢复正常。

3 讨论

3.1 药物热的临床诊断

当患者在感染控制后(临床表现和实验室检查均不支持感染)仍持续发热或重新出现发热，亦或是感染的预防性用药，即在无明显证据支持感染时出现的发热，应考虑药物热[32]。停止用药2～3天后发热消失为诊断药物热的关键，再次接触药物后又出现发热可进一步证实药物热[33]。本文统计32例万古霉素致药物热病例，3例再次使用万古霉素又出现发热，可确定为药物热。再激发以确诊药物热可能导致严重不良反应，因此该方法通常不用于药物热的确诊。

抗感染过程中的药物热与患者原患疾病所致发热易混淆，临床上诊断较为困难。万古霉素为窄谱抗菌药，临床上主要用于治疗革兰阳性菌所致严重感染，因此本文收集到的病例中，患者原患疾病多为肺部感染、血流感染和皮肤软组织感染[34]。患者出现发热即停药者仅11例，其余均因未及时诊断、延长万古霉素治疗而持续发热，累计达75天。在临床实践中，患者症状缓解、实验室指标好转但仍发热时需考虑药物热，应及时停药或换药。

3.2 药物热发生时间与临床表现

万古霉素致药物热可发生于各年龄段人群。Benjamin等[35]发现女性和年长者患药物热风险增加。赵春丽等[36]发现41～60岁患者发生万古霉素不良反应(含药物热)最多。本文研究结果与文献报道一致，41～60岁的患者药品不良反应发生率最高，且总体上女性略多于男性。

药物通过体液免疫或细胞免疫引起发热为最常见过敏反应。万古霉素致药物热大多发生于给药后13天内，其中22例发生于6～13天。与文献报道药物热出现时间7～10天基本一致[2]。推测可能是因为使用药物一段时间后，机体内产生抗体，药物与抗体形成抗原抗体复合物，刺激粒细胞释放致热物质，从而导致发热。

实际临床应用中万古霉素所致不良反应累及多个系统/器官，主要涉及血液系统、皮肤及其附件、全身系统。本研究中27例次除发热外还伴随其他症状，其中白细胞减少有12例，推测其机制为免疫调节或骨髓毒性[37]。万古霉素致中性粒细胞减少出现时间为用药7天后，大部分出现在用药20天[37]，停药后可快速恢复，为可逆性不良反应。使用万古霉素过程中需监测血常规，特别是用药疗程较长的患者。发热伴皮肤反应的报告仅占17.07%，但没有皮肤反应时不能完全排除药物热的诊断[2]。

3.3 药物热治疗

当明确诊断为药物热时，最直接有效的治疗是停用致热药物，选用替代药物。肺部感染和皮肤软组织感染可选用利奈唑胺；血流感染和感染性心内膜炎可选用达托霉素[37]。有文献报道了使用万古霉素出现发热合并皮疹和中性粒细胞减少表现的患者对替考拉宁的耐受性[34]。有10%的患者使用万古霉素后出现发热合并皮疹或中性粒细胞减少的临床症状，其中半数患者改用替考拉宁后仍出现中性粒细胞减少的症状。该研究结果提示，使用万古霉素仅出现发热者可选用替考拉宁，出现中性粒细胞减少者慎选用替考拉宁。