听神经瘤术后残留及复发的相关因素

舒凯 雷霆

听神经瘤又称前庭神经鞘瘤(vestibular schwannoma)，是起源于前庭神经鞘膜施万细胞的良性肿瘤[1]。听神经瘤是桥小脑角区最常见的肿瘤，约占颅内肿瘤6%～9%，占桥小脑角区肿瘤的80%～90%。听神经瘤发病率约8～10/10万人，好发于30～50岁中年，无性别差异[2]。目前，听神经瘤的病因尚不清楚，涉及遗传、理化和生物等多方面因素。听神经瘤的主要治疗方式为手术切除。听神经瘤手术从血腥启蒙开始，已历经二百余年发展。近代，在Cushing、Dandy、Yasargil、Sammii一众大师的传承和进步下， 听神经瘤手术进入了显微外科时代，肿瘤全切率和手术安全性显著提高，面、听神经的功能保护成为目前手术极致追求的目标[3]。尽管如此，听神经瘤手术仍然存在肿瘤残留，术后复发的可能性，残留肿瘤由于手术中理化刺激，加之蛛网膜平面屏障的破坏[4]，往往生长迅速，且与周围结构界限不清，导致再次处理困难。大量文献证实，听神经瘤手术肿瘤残留导致术后复发是影响病人术后生存质量，甚至导致病人死亡的关键因素。

听神经瘤手术未能全切导致肿瘤残留多于术区发现在影像学和病理上和原发肿瘤一致的肿块。而术后复发的定义则多以术后MRI发现较术后初次影像直径增大超过2 mm或体积增加超过10%的肿块[5-6]。尽管听神经瘤手术中肿瘤残留导致术后复发的因素多样，但概括来说主要有两方面：(1)肿瘤自身因素，包括肿瘤位置、大小、质地、血供，肿瘤与周围结构粘连程度，肿瘤病理学特性等；(2)手术相关因素，包括手术入路选择，切除程度，手术方式等。有关听神经瘤手术复发因素的探讨一直是神经外科领域内的热门话题之一，但遗憾的是，这一问题到目前为止仍存在广泛争议。

一、肿瘤自身因素

1.肿瘤位置：听神经瘤起源于Ⅶ颅神经的Scarpa's神经节到耳蜗、前庭及其终末感受器之间的轴突施万细胞，有报道称内侧听神经瘤(近脑干)相较于外侧起源的肿瘤血管更丰富，容易囊变，生长迅速，体积巨大，同时和脑干粘连紧密容易导致肿瘤残留复发[7]。

2.肿瘤大小：大部分学者认为，大型听神经瘤(直径>3 mm)容易造成蛛网膜平面受压变薄，导致原始界面破坏，肿瘤与神经直接粘连，面神经推挤分散，为了保护神经功能，使得肿瘤残留的可能性增大，术后复发率更高[5,8]。但亦有部分中心通过长时间的随访研究发现，肿瘤的大小与术后复发并无关联。

3.肿瘤质地、血供：囊性听神经瘤因其囊液和囊壁中的基质金属蛋白酶表达上调，导致肿瘤和周围组织粘连，同时，囊性听神经瘤CD68高表达[9]，肿瘤组织血管密度显著增加(血供丰富)，以上因素综合导致，相较于实性听神经瘤，囊性听神经瘤更难以全切，肿瘤残留及术后复发可能性更大[10]。

4.肿瘤病理特征：绝大部分研究肯定肿瘤细胞增殖属性(Ki-67指数)是肿瘤复发的预测因素，文献荟萃中ROC曲线分析发现，Ki-67指数>1.6%的听神经瘤复发几率显著增加[8,11]。另外，近年来，肿瘤微环境越来越受到研究者的关注，近期研究表明，巨噬细胞和淋巴细胞浸润与肿瘤大小相关，但与肿瘤的生长速度无关；CD163和PD-L1的表达与肿瘤生长正相关，同时，两者表达存在相互促进[12-13]。目前，这方面的研究还处于起始阶段，更为准确的结论依赖于未来多中心、大样本研究。

5.其他因素：尽管存在争议，但绝大部分研究证实病人年龄、性别等因素与手术肿瘤残留及术后复发有直接相关。

二、手术相关因素

1.手术入路选择：听神经瘤的手术入路主要有经中颅窝底入路、枕下乙状窦后入路、经迷路入路三种。单纯从手术入路比较，经中颅窝底入路的复发率(15年)较另外两种手术入路显著要高(约1.8%)，其次为枕下乙状窦后入路(约1.8%)，而经迷路入路复发率最低(约0.7%)，其原因可能在于经迷路入路可在直视下切除内听道外1/3，尽可能地减少肿瘤残留[14]。但必须指出的是，经迷路入路是一种不保留听力的手术方式，对于目前日益强调的有效听力保留需求，复发率略高的枕下乙状窦后入路可能是更好的选择。同时，由于神经内镜的广泛应用，枕下乙状窦后入路联合内镜的情况下肿瘤复发几率进一步下降，甚至有希望达到经迷路入路的水平。

A：术前肿瘤填充整个内听道；B：肿瘤全切后术后MR扫描见到的内听道口(+)以及内听道底的线性强化(*)；C：术后内听道口或内听道内结节样强化，提示肿瘤残留(>)或复发(<) [José M González-Darder,et al.Magnetic Resonance Imaging Surveillance for Vestibular Schwannoma After Microsurgical Resection Using a Retrosigmoid Transmeatal Approach.World Neurosurg,2020,139:e585-e591.]

A：术前MR；B：术后MR见内听道内肿瘤残留(箭头)图2 典型MRI图片提示听神经瘤术后内听道肿瘤残留

2.肿瘤切除程度：针对肿瘤切除程度与预后之间关系的研究数量众多，且结论一致，肿瘤全切情况下，肿瘤复发的可能性相较于次全切除以及部分切除显著降低。2017年梅奥中心针对414例听神经瘤病人进行随访，发现次全切除(切除<95%)病人的复发几率几乎是全切病人的11倍(10.55∶1)[15]。有文献报道，肿瘤残留的部位主要包括内听道、脑干、颅神经和血管表面等位置[8]。我们在临床工作中发现，肿瘤未全切残留的部位最常见于内听道内(图1，图2)，且相当一部分残留由于手术者经验不足，内听道内肿瘤处理不足导致残留,而且此类肿瘤生长快，最易复发；其次是位于脑干面，可能原因是术者未严格按照蛛网膜平面分离，或肿瘤与脑干粘连过于紧密导致无法全切[16]；还有部分肿瘤在内听道口与神经粘连紧密导致残留；最后，部分肿瘤血供丰富，侵袭天幕缘，亦可导致残留。因此不难看出，除去客观因素，内听道的处理在避免肿瘤残留、减少复发中尤为重要。术前仔细的影像学评估，尤其是内听道薄层CT上初步测量内听道口骨质磨除范围，术中根据肿瘤切除需要个体化磨除，充分松解内听道肿瘤粘连，是全切肿瘤，避免内听道肿瘤残留，减少复发的关键。

3.手术方式：目前听神经瘤显微外科手术有显微镜和神经内镜两种方式。相较于传统的显微镜手术，神经内镜是新近兴起的听神经瘤新手术方式，其拥有微创、视角大，高分辨率等优势，目前已在各个神经外科手术领域广泛应用[17]。尽管如此，神经内镜亦有其无可避免的劣势，包括对主刀和助手经验配合要求高、图像多为二维、对出血的控制不如显微镜手术理想等等[18]。我们认为，神经内镜在听神经瘤手术中处理内听道内肿瘤有着不可替代的优势，借助神经内镜可以在直视下清除内听道底的肿瘤(图3)[19]。因此，根据肿瘤特征个体化选择手术方式，合理结合显微镜和内镜的优势，对于听神经瘤手术中避免肿瘤残留、减少复发有重要作用[20]。

A：内镜下可见内听道底部肿瘤残留(箭头)；B：去除残留肿瘤后可见完整的神经束图3 神经内镜术中图片示内听道内肿瘤处理

综上所述，听神经瘤术后肿瘤残留及复发的因素多种多样，目前仍存在诸多争议。但肿瘤巨大、囊性变、血供丰富、与周围结构粘连、手术次全切除等因素均是导致肿瘤残留、复发的关联因素。对于手术者，合理选择手术入路、手术方式，严格按照蛛网膜平面手术，合理处理内听道内肿瘤是争取全切的重要因素。术后严格定期MRI复查是评价切除程度，早期发现肿瘤残留的有效手段。