匹伐他汀对新发糖尿病影响的Meta分析

刘星雨，怀文娟，李琳琳，陈诚

民航上海医院药剂科，上海 200336

高脂血症是冠心病最主要的危险因素,降低血胆固醇水平可以延缓动脉粥样硬化的进展，他汀类药物因能够降低血脂水平，是临床最常用的降脂类药物。此外他汀类药物还具有抑制炎症反应、改善血管内皮功能、减轻血管重塑且具有稳定动脉粥样硬化斑块等多重功能已被临床广泛用于冠心病的一、二级预防中[1]。各国指南均推荐他汀类药物为降低血脂治疗的一线药物[2-4]。虽然他汀类药物具有增加横纹肌溶解风险，但因其有效性和耐受性良好，仍然被普遍用于心血管的预防。但近年来他汀类药物使用过程中诱发的新发糖尿病逐渐受到关注，有统计分析称他汀类药物诱发新发糖尿病是一类效应，即所有的他汀类药物都有增加新发糖尿病的风险，其概率为9%～13%左右[5]，强效他汀类药物如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀以及高剂量使用他汀类药物诱发新发糖尿病的概率更高一些[6]，匹伐他汀作为新一代他汀类药物，其代谢途径与其他他汀类不同，有报道称匹伐他汀不仅不诱发新发糖尿病，相反还能降低新发糖尿病的发生率[7]。但YOON D2016年发表的韩国基于电子健康数据记录库的回顾性队列真实世界研究结果显示，不同种类他汀类药物对新发糖尿病的影响并无统计学差异[8]。该文搜索了web of science、pubmed、Elsevier ScienceDirect Online、CNKI、万方等数据库等就匹伐他汀是否诱发新发糖尿病进行系统评价，为临床患者选用他汀类药物提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索数据库包括Web of science、Pubmed、Elsevier Science Direct Online、CNKI、万方数据库，检索语种为中文和英文，检索时间从建库以来至2021年5月，中文检索词为:匹伐他汀 新发糖尿病 英文检索词为：Pitavastatin、New onset、Diabetes mellitus入选研究应符合以下标准。

1.2 纳入标准

研究类型为随机对照研究；研究对象为非糖尿病人群但需要使用他汀类药物治疗的患者；观察组干预措施为匹伐他汀，对照组干预措施为空白或其他他汀类药物；随访期≥1年；研究有对研究组和对照组新发糖尿病事件的报道。

1.3 资料提取

由2名评价员独立阅读文献提取资料，意见不一致时请第三方协助。资料提取内容包括：纳入研究基本信息，包括题目、作者、发表日期、纳入研究时长、研究设计方案、结局指标等。

1.4 文献偏倚研究

根据相关指标绘制漏斗图，通过漏斗图检验是否存在发表偏倚。

1.5 统计方法

采用RevMan5.1统计学软件进行数据分析，计数资料采用相对危险度（RR）表示，区间估计采用95%置信区间（CI）表示。各研究间异质性检验采用χ2检验：若P≥0.1且I2≤50%，采用固定效应模型分析，反之则采用随机效应模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息

共检索到相关文献511篇，筛选后最终纳入文献5篇，110 212例患者。见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究文献特征

该研究共纳入5篇文献[9-13]，均涉及到匹伐他汀与阿托伐他汀、瑞舒伐他汀对新发糖尿病的影响的比较。其中1篇涉及到服用匹伐他汀与不服用任何他汀类药物的空白对照之间的比较；2篇涉及到匹伐他汀与辛伐他汀、普伐他汀之间对新发糖尿病的影响的比较。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 匹伐他汀与阿托伐他汀比较 文献涉及研究组匹伐他汀与对照组阿托伐他汀的共5篇，70 822例。研究具有统计学异质性（I2=84%，P＜0.001）采用随机效应模型分析，结果显示匹伐他汀和阿托伐他汀在增加新发糖尿病风险中没有差异，即匹伐他汀和阿托伐他汀均能增加新发糖尿病的风险，差异无统计学意义（95%CI：0.68，2.01，P＞0.05）。见图2。

图2 匹伐他汀与阿托伐他汀Meta分析森林图

2.3.2 匹伐他汀与瑞舒伐他汀比较 文献涉及研究组匹伐他汀与对照组瑞舒伐他汀的共5篇，24 840例。研究有统计学异质性（I2=99，P＜0.001），采用随机效应模型分析，结果显示与瑞舒伐他汀相比，服用匹伐他汀对新发糖尿病的影响差异无统计学意义（95%CI：0.13，1.60,P＞0.05）。见图3。

图3 匹伐他汀与瑞舒伐他汀Meta分析森林图

2.3.3 匹伐他汀与辛伐他汀比较 文献涉及试验组匹伐他汀与对照组辛伐他汀的共有2篇，18 040例。研究差异有统计学意义（I2=89%,P=0.03），采用随机效应模型分析，结果显示与辛伐他汀相比，服用匹伐他汀对新发糖尿病的影响差异无统计学意义（95%CI:0.52，3.70,P＞0.05)。见图4。

图4 匹伐他汀与辛伐他汀Meta分析森林图

2.3.4 匹伐他汀与普伐他汀比较 文献涉及试验组匹伐他汀与对照组普伐他汀共2篇，7 644例。研究差异无统计学意义（P=采用固定模型分析，结果显示与普伐他汀相比，服用匹伐他汀对新发糖尿病的影响差异无统计学意义（I2=0,P=0.57），采用固定效应模型分析，结果显示与普伐他汀相比，服用匹伐他汀对新发糖尿病的影响差异无统计学意义（95%CI:0.98，1.40,P＞0.05）。见图5。

图5 匹伐他汀与普伐他汀Meta分析森林图

2.3.5 匹伐他汀与洛伐他汀、氟伐他汀对新发糖尿病影响文献报道较少，各检索到一篇，其结果均显示服用匹伐他汀在糖尿病发病率方面并没有显著优势。

2.4 发表偏倚评价和敏感性分析

以阿托伐他汀与瑞舒伐他汀为例，绘制漏斗图，结果显示两个漏斗图呈偏态分布，可能存在一定的发表偏倚。见图6、图7。

图6 匹伐他汀与阿托伐他汀Meta分析漏斗图

图7 匹伐他汀与瑞舒伐他汀Meta分析漏斗图

3 讨论

匹伐他汀作为第三代降脂药物，降脂效过明显，药物代谢动力学性质优异，安全性好。被誉为“超级他汀”。该研究通过系统分析纳入的5项关于匹伐他汀与空白、他汀类药物与其他他汀类药物的随机对照研究，发现与不使用任何他汀类药物相比，使用匹伐他汀类药物能增加新发糖尿病的风险，同时匹伐他汀与其他他汀类药物在增加新发糖尿病方面没有明显统计学差异，由此推断他汀类增加新发糖尿病应为一类效应。数据存在一定的偏倚性，这可能与每个研究研究的时间长短不同，发病率有所不同。

虽然他汀类药物增加新发糖尿病风险是一类效应，但不同的他汀类药物对增加糖尿病风险的强度不同。根据他汀降低胆固醇浓度的水平将他汀类药物分为强效他汀类如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和弱效他汀类如普伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀等。高效能他汀组比弱效能他汀组在增加新发糖尿病风险更大[14]。他汀类药物增加糖尿病的风险不仅与他汀类药物本身降脂强度有关，还与患者服用他汀类药物剂量有关，即同一种他汀类药物，服用高剂量较低剂量更能增加诱发新发糖尿病的风险[15]。但日本学者Taguchi I等[16]分别用高剂量和低剂量的匹伐他汀对患者进行治疗，发现匹伐他汀剂量差异对新发糖尿病并无明显影响。他汀类药物诱发新发糖尿病还与他汀类药物自身理化性质有关，即亲水性他汀类药物如：瑞舒伐他汀、普伐他汀比亲脂性他汀类药物如：阿托伐他汀、辛伐他汀对血糖的影响较小[17]。这可能由于亲脂性他汀类药物对细胞膜具有很强的亲和力，容易进入细胞内，参与抑制葡萄糖刺激胰岛素分泌的内源性代谢途径有关[18]。他汀类药物诱发糖尿病的概率，还可能与人种、自身是否有胰岛素抵抗以及肥胖尤其是向心性肥胖有关[19]。

虽然他汀类药物有诱发新发糖尿病风险，但大量研究证实接受他汀类药物治疗仍能使心血管患者较大获益。他汀类药物可显著降低心脑血管疾病的发生率、降低25%~30%心肌梗死、中风和心血管死亡事件风险[20]。他汀类药物对心血管事件预防治疗的一线地位仍然不可撼动。

他汀类药物诱发新发糖尿病的机制尚不清楚，临床医师需结合患者年龄、性别、是否具有糖尿病患病高危因素等综合评估，谨慎选择合适类型的他汀类药物与剂量。