利培酮联合二甲双胍对精神分裂症伴2型糖尿病患者脂糖代谢及认知功能的影响

吴海龙

厦门市仙岳医院精神科,福建 厦门 361012

精神分裂症是一组高发病率和病死率的精神疾病，认知功能障碍作为核心症状之一，可贯穿患者的整个病程，对患者的社会功能有显著影响[1]，严重者会危害家庭或社会的生命安全，需慎重对待。而糖尿病作为我国常见的慢性病之一，其发病率已达人口的6.6%[2]。已有相关研究发现，二者存在明显的相关性，精神分裂症罹患T2DM的概率高，是一般人群的2～4倍[3]。并且在对精神分裂症的患者治疗中，患者由于长期服用抗精神类药物，容易出现代谢方面的并发症，如空腹血糖、胆固醇及三酰甘油等脂糖代谢指标及体质量指数水平异常。对此类患者而言，在进行精神分裂症的治疗同时，需要兼顾降血糖治疗。由于第一代抗精神药物的效果不够理想且不良反应较大，而第二代抗精神分裂症药物如帕利哌酮、利培酮等，吸收效果好，不受食物的影响，能迅速发挥药效，调节中枢神经系统。故目前临床上常用此配合常规降糖药如二甲双胍、阿卡波糖等进行治疗，但不同治疗方案效果不一。基于此该研究选取该院2019年11月—2021年2月诊治的90例精神分裂症伴T2DM患者开展前瞻性对照研究，探讨利培酮联合二甲双胍治疗效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院收治的精神分裂症伴T2DM患者90例实施研究，按简单随机分组原则分为对照组及观察组，每组45例。其中，对照组：男22例，女23例，年龄：40～6 5岁，平均（50.12±7.52）岁；病程1～8年，平均（5.15±2.12）年；观察组：男25例，女20例，年龄42～67岁，平均（51.25±7.66）岁；病程1～9年，平均（6.15±2.35）年。比较上述两组患者的一般资料，差异无统计学意义（P＞0.05），具备可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合ICD-10精神分裂症诊断标准与《中国2型糖尿病防治指南》[4]中有关标准；②住院前未服用抗精神分裂症及治疗T2DM的相关药物；③年龄40～75岁；④患者及其家属同意参与该研究并对该研究具有基本了解；⑤患者依从性较好，能配合治疗与检查；排除标准：①除精神分裂症伴T2DM外，有其他严重器质性疾病患者；②帕金森综合征及高催乳素血症患者；③显著心电图异常患者；④该研究用药不耐受者；⑤严重肝肾功能异常或感染；⑥生存期少于3个月；⑦妊娠或哺乳期妇女；⑧严重酒精中毒、酗酒者。

1.3 方法

两组患者均接受补液等基础治疗及常规护理。对照组行利培酮+阿卡波糖治疗；观察组行利培酮+二甲双胍治疗。利培酮（国药准字H20010309）口服，起始剂量为2次/d，1 mg/次；第2天加至2 mg/次；第3天加至3 mg/次。此后，维持3 mg/次，2次/d，或根据病情变化进行适当调整。阿卡波糖(国药准字H19990205)与前几口食物一起咀嚼服用，起始剂量为50 mg，3次/d，以后逐渐增加至0.1 g，3次/d。二甲双胍(国药准字H20023370)口服，起始剂量为0.5 g,2次/d，随餐服用，可每周增加0.5 g，逐渐加至2 g/d，分次服用。两组均接受治疗3个月，以供临床治疗效果观察。治疗过程中身体出现任何不适，及时对症支持处理。

1.4 观察指标

（1）脂糖代谢指标：治疗前、治疗3个月后清晨空腹抽静脉血，用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖（FPG），用酶联免疫吸附法（ELISA）测定糖化血红蛋白（HbAlc），血液离心后取上清液直接测定总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）；（2）体质量指数（BMI）：BMI=体质量（kg）/身高（m）的平方；（3）认知功能：用精神分裂症认知功能成套测验（MCCB）[5]评估,此测验包括7个心理维度，10项分测验；①处理速度，包括连线（TMT）、符号编码（SC）及语义流畅性（CF）；②注意/警觉，即持续操作实验（CPTIP）；③工作记忆，包括数字序列（DS）和空间广度（SS）；④言语记忆（HVLT-R）；⑤视觉记忆（BVMT-R）；⑥迷宫测验（MAZES）；⑦社会认知，即情绪管理测验（EIT）。MCCB评分均在原始评分基础上转化为T分（均数50，标准差为10）来统计，各项分测验T分高低与其认知功能好坏呈正相关。量表由专业的精神科医师完成。

1.5 统计方法

2 结果

2.1 两组患者脂糖代谢指标及BMI水平比较

治疗后，与同组治疗前相比较，对照组和观察组的FPG、HbAlc、TC、TG水平均较前有不同程度降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；且观察组FPG、HbAlc、TC、TG水平与对照组相比较降低程度更显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组治疗前后，BMI比较差异无统计学意义（P＞0.05）,观察组治疗后与治疗前相比，BMI水平较前下降，差异有统计学意义（P＜0.05），且治疗后观察组与对照组相比BMI水平下降明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者脂糖代谢指标及BMI水平比较（±s）

表1 两组患者脂糖代谢指标及BMI水平比较（±s）

注：与对照组比较P＜0.05

组别时间对照组（n=45）治疗前治疗后t值P值观察组（n=45）治疗前治疗后t值P值FPG（mmol/L）8.22±2.16 7.35±1.89 2.033 0.045 8.23±2.35 6.66±1.23 3.971＜0.001 HbAlc（%）8.37±2.13 7.23±2.07 2.575 0.012 8.36±1.35 6.48±1.30 6.729＜0.001 TC（mmol/L）5.06±1.15 4.60±1.01 2.016 0.047 5.04±1.16 4.18±0.88 3.962＜0.001 TG（mmol/L） BMI（kg/m2）1.85±1.79 1.11±1.67 2.028 0.046 1.80±1.75 0.56±0.80 4.323＜0.001 26.20±2.22 26.05±2.02 0.335 0.738 25.98±2.35 23.40±2.10 5.492＜0.001

2.2 两组患者认知功能比较

治疗后，与同组治疗前相比，对照组与观察组的TMT、SC、CF、CPT-IP、DS、SS、HVLT-R、BVMT-R、MAZES、EIT项目评分有不同程度的升高，但对照组TMT、SC、HVLT-R、BVMT-R升高水平与治疗前相比较，差异无统计学意义（P＞0.05），观察组的TMT、SC、CF、CPT-IP、DS、SS、HVLT-R、BVMT-R、MAZES、EIT评分较治疗前比上升程度明显，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组与治疗组相比较，在TMT、SC、CF、CPT-IP、SS、HVLT-R、BVMT-R、MAZES、EIT项目上升高显著，差异有统计学意义（P＜0.05），在DS上，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者认知功能比较[（±s），分]

表2 两组患者认知功能比较[（±s），分]

指标TMT SC CF CPT-IP DS SS HVLT-R BVMT-R MAZES EIT治疗前35．45±7.12 34.66±6.47 39.23±3.50 31.35±7.12 45.66±7.13 40.09±10.78 34.77±8.05 38.36±6.50 24.66±9.08 33.45±5.14对照组（n=45） 观察组（n=45）治疗后t值/P值治疗前治疗后 t值/P值38.56±6.45 37.45±7.06 41.24±2.67 35.46±4.35 48.50±3.14 45.33±7.35 36.12±2.22 39.50±6.73 30.89±7.24 36.44±3.09 1.473,0.144 1.954,0.054 3.063,0.003 3.626,＜0.001 2.445,0.017 2.694,0.009 1.084,0.281 0.817,0.416 3.599,＜0.001 3.344,0.001 35.44±6.88 34.59±7.01 40.01±2.99 31.34±6.50 45.56±6.80 40.10±9.67 35.09±7.94 38.39±6.50 24.65±8.10 34.12±5.10 39.35±3.45 40.35±5.21 45.86±5.10 39.88±2.43 48.45±6.96 48.55±1.64 41.45±7.10 43.22±5.25 38.85±5.40 39.44±1.50 3.408,0.001 4.424,＜0.001 6.536,＜0.001 8.256,＜0.001 1.992,0.049 5.780,＜0.001 4.005,＜0.001 3.878,＜0.001 9.785,＜0.001 6.713,＜0.001

3 讨论

精神分裂症病因复杂，与患者大脑5-羟色胺（5-HT）、多巴胺受体、遗传因素及环境等因素有关。该研究结果表明利培酮联合二甲双胍可降低精神分裂症伴T2DM患者血糖血脂水平，降低BMI值，同时改善认知功能，结合我国成年人2型糖尿病患病率为9.7%～11.6%[6]且有发病年轻化趋势，推广此种治疗方案：利培酮联合二甲双胍，在改善患者认知功能障碍的同时还有助于调节机体脂糖代谢。

利培酮是一种选择性胺能拮抗剂，与5-羟色胺的受体5-HT2A和多巴胺的D2受体结合亲和力高，与H1-组胺能受体和α2-肾上腺素受体也有一定亲和力。阿卡波糖是是α-葡萄糖苷酶抑制剂[7]，而二甲双胍是胰岛素增敏剂，二者均属于常见的口服降糖药，应用广泛。该研究使用利培酮加阿卡波糖治疗对照组发现：利培酮+阿卡波糖对脂糖代谢有积极作用，可降低BMI值，对认知功能也有改善作用。分析其原因：阿卡波糖作用于小肠上段的α-葡萄糖苷酶，抑制了肠道内食物分解，包括淀粉、蔗糖等的分解，从而延迟并减少肠道对葡萄糖的吸收，达到降糖降脂效果。吸收减少，BMI也适量下降。关于认知功能，利培酮能结合5-HT2A受体及多巴胺D2受体，从而平衡大脑中5-HT、多巴胺水平，增进前额皮质D1受体和纹状体D2受体功能，使认知功能得以改善。程秋霞[8]等学者也肯定了利培酮对于精神分裂症患者认知功能的改善作用。关于脂糖代谢，利培酮能作用于下丘脑摄食中枢，使患者食欲增加，同时作为抗精神分裂症药物，有镇静作用，使患者睡眠增多，活动量减少，BMI值上升，脂肪代谢异常，还能使组织细胞对胰岛素敏感性下降，增强胰岛素抵抗，使机体对葡萄糖的摄取和利用效率下降，使得糖代谢紊乱。联合使用二甲双胍后，研究发现：患者血糖血脂降低较对照组更明显，BMI值下降更显著。分析原因：二甲双胍能增加胰岛素的敏感性，改善了胰岛素抵抗，增强了胰岛素介导的周围组织对葡萄糖的利用，促进葡萄糖氧化，增加肌肉、肝脏和脂肪组织的糖原合成，提高外周葡萄糖的利用率；二甲双胍还抑制肝脏和肾脏中过多糖生成和糖原分解，且能激活AMP活化蛋白激酶，调节细胞的能量代谢，从而达到降低BMI值，并改善胰岛素抵抗的双重作用[9]，与利培酮联合使用更是具有协同作用。此外，相关学者的研究发现利培酮联合二甲双胍够显著改善精神分裂症合并代谢综合征患者糖脂代谢及体质量指数[10]。因此该研究表明，利培酮联合二甲双胍较联合阿卡波糖在血糖血脂的控制上效果更好，降低BMI值更多。

综上所述，利培酮联合二甲双胍对精神分裂症伴T2DM具有良好的治疗效果，能改善其脂糖代谢紊乱并有效改善认知功能。此外，该研究还有不足，样本含量有限，对患者的随访记录时间不够长，相关结论还需要多方位进一步验证。