老年脑葡萄糖代谢的18F-FDG PET/CT 统计参数图分析

徐英娜，郭 喆，唐立钧

（南京医科大学第一附属医院核医学科，南京 210029）

0 引言

预计到2050 年全球60 岁以上的人口数量将达到近21 亿，痴呆患者的数量将从当前的3 950 万人增加到1.315 亿人[1]。研究表明阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是痴呆最常见的类型，而年龄是AD 发展的最大危险因素[2]。大脑活动随着年龄的增长而减少，大脑活动的减少导致认知能力下降，但降低的幅度在不同脑区存在差异。随着老龄化人口和痴呆患者数量的增加，研究衰老对大脑活动的影响对了解AD 等神经退行性疾病的进展至关重要[3]。CT和MRI 可以发现随年龄增长的脑结构改变，如脑沟增宽、脑室增大、脑回变窄、脑容积减小等，但是大量研究表明，脑组织结构异常发生前已存在功能异常[4]，因此PET/CT 作为一种无创的基于大脑葡萄糖代谢的功能性神经影像检查成为更优的选择。国内外越来越多的研究者通过PET/CT 研究正常脑老化的过程，发现特定脑区随年龄变化的代谢增高或减低，研究这些变化与脑功能改变之间的联系，同时可以促进AD、帕金森病等神经退行性疾病的脑代谢研究[5-7]。本研究通过18F-FDG PET/CT 及统计参数图（statistical parametric mapping，SPM）方法分析无明显认知功能改变的健康成年人在静息状态下脑葡萄糖代谢随年龄变化的分布特征，从脑功能成像层面探索健康老年脑的代谢改变。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2015 年1 月至2020 年9 月在南京医科大学第一附属医院PET/CT 中心检查的健康人群的临床及影像资料。768 例健康受检者纳入本研究，其中健康老年人400 例（男性200 例、女性200例），平均年龄（65.30±4.71）岁，作为老年组；健康青年人368 例（男性200 例、女性168 例），平均年龄（35.09±6.0）岁，作为青年组。纳入标准：青年人18～44 岁，老年人60～90 岁[8]。排除标准：高血压、脑卒中等心血管疾病病史；头部创伤史、癫痫、帕金森病等神经系统疾病；糖尿病、甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退等代谢性疾病病史以及其他可能会影响神经系统的疾病；5 a 内有恶性肿瘤病史；严重心、肝、肾等脏器疾病；免疫功能异常；酗酒；吸毒史；服用神经心理药物。

1.2 方法

显像设备为德国Siemens 公司的Biograph 16 TruePoint 型PET/CT 扫描仪，显像剂18F-FDG 由美国GE 公司的PETtrace 型回旋加速器生产并通过自动化模块自动合成，放射化学纯度＞95%。所有受检者检查前空腹6 h 以上，检查当日空腹血糖3.9～6.1 mmol/L。经肘静脉以3.70～5.55 MBq/kg 剂量注射显像剂18F-FDG，受检者在暗光、安静状态下闭目休息40～60 min，排尿后上机采集图像。先行脑部CT 扫描，扫描条件：管电压120 kV，管电流50 mA；层厚5.0 mm，准直1.5 mm。再行PET 数据采集，采集时间4 min，采集到的CT 数据用作PET 图像的衰减校正以获得融合图像。

1.3 图像处理与SPM 方法分析

使用MRIcro 1.4 软件（MRIcro 是一款神经影像分析软件，可将MRI、CT、PET 等影像图像转换为可在SPM 等脑功能分析软件上分析的图像, 并可在标准功能图像上标定感兴趣区）将2 组DICOM 格式的脑部PET 图像转化为Analyze 格式。使用MATLAB平台的SPM 软件对图像进行空间标准化（按蒙特利尔神经病研究所脑图谱进行解剖学标准化[9]）和平滑处理（10 mm×10 mm×10 mm 的半高宽），提高图像信噪比得到目标分析图像，然后进行参数估计，对无效假设进行检验及统计推断，获得脑代谢差异分布图及有统计学意义的像素点空间坐标。最后将2 组间获得的有统计学差异脑区的空间坐标转化为Talairach 坐标，进一步定位脑区并应用MRIcro 1.4 软件将代谢异常区投射至MRI 标准脑三维立体图上。

1.4 统计学分析

2 结果

在P＜0.001 的显著性水平以及体素阈值K=100条件下，采用MATLAB 平台的SPM 软件进行2 组间t 检验，分析得到2 组间葡萄糖代谢差异对应的Talairach 坐标、脑区及Brodmann（BA）分区，详见表1。SPM分析显示，老年组的脑代谢特点是以双侧皮层代谢减低为主且以右侧半球为著。代谢减低的脑区主要有双侧前、后扣带回，双侧海马旁回灰质和额叶额中回灰质；额叶额下回灰质、顶叶中央后回灰质、顶叶顶上小叶灰质的代谢减低以右侧为主；顶叶顶下小叶灰质、颞叶颞中回灰质、额叶额上回灰质代谢减低则以左侧为主（P 均<0.001）。与青年组相比，老年组受检者同时存在代谢增高的脑区域，增高脑区主要在双侧枕叶枕中回灰质、顶叶中央旁小叶灰质、丘脑、小脑前叶灰质等，同时发现额叶额中回白质及颞叶颞下回白质区域性代谢增高（P 均<0.001）（如图1 所示）。为进一步排除性别对脑代谢的影响，对老年组男（女）性与青年组男（女）性的脑代谢差异进行比较。老年组女性和青年组女性相比基本与老年组与青年组的脑代谢改变模式一致，主要代谢减低及增高脑区大致相同，发现老年组女性较青年组女性双侧颞叶梭状回白质及右侧岛叶白质代谢增高，详细脑区及对应的BA 分区详见表2，如图2 所示。老年组男性与青年组男性相比脑代谢改变模式也基本同前，但是范围更广，左右基本对称，脑区及对应的BA 分区详见表3，如图3 所示。部分老年组脑代谢图像即使仅靠视觉分析也可见到与青年组不同的代谢模式，如皮层的代谢减低/皮质变薄，但皮层下核团及小脑代谢改变仅靠视觉分析无明显变化（如图4 所示）。

图2 老年组女性与青年组女性18F-FDG PET/CT 图像SPM 统计分析结果

图3 老年组男性与青年组男性18F-FDG PET/CT 图像SPM 统计分析结果

图4 老年男性与青年男性常见葡萄糖代谢PET 图像（视觉分析）

表2 老年组女性较青年组女性18F-FDG PET/CT 图像SPM 分析结果

表3 老年组男性较青年组男性18F-FDG PET/CT 图像SPM 分析结果

3 讨论

本研究的目的是探讨与年龄相关的正常老年脑内显像剂18F-FDG 摄取的差异。18F-FDG 是葡萄糖的类似物，葡萄糖是大脑的主要能量来源，在己糖激酶摄取和磷酸化后，18F-FDG 滞留在神经元中，从而实现成像和测量，进而直观反映受检者脑组织能量代谢，但由于注射药物剂量不同及个体差异等原因，视觉分析往往主观性较大，视觉分析基底节区及小脑很难发现明显代谢异常。SPM 是以像素为最小分析单位的软件，可避免研究对象间的像素及解剖学差异的干扰，从而增加可比性，是目前中枢神经系统功能影像学研究中相对客观的方法[10-11]。随着人口老龄化，在很多神经系统疾病的研究中，年龄因素不可忽视，因此了解老年人脑代谢改变特点不仅能更好地理解所研究疾病的脑改变特征，也能为进一步的SPM 分析提供适合的对照组。

本研究中的老年组与青年组脑代谢减低的脑区与目前国外大部分研究结果大致相仿[12-14]。Yoshizawa等[13]及Van Der Gucht 等[12]发现与年龄相关的代谢降低主要在额叶、前扣带回和顶下小叶。Yin 等[15]发现老年人的18F-FDG PET/CT 图像显示大脑活动局灶性减少（特别是在内侧网络），这是正常衰老的结果，同时大脑葡萄糖摄取量下降还伴随着大脑结构的改变：（1）高分辨力MRI 测量显示非痴呆受检者中老年人的大脑皮层整体变薄；（2）背侧、额叶和顶叶联合皮质灰质密度随年龄增加而显著下降；（3）扣带沟随年龄增大而增宽。上述发现间接佐证了本研究结果。

额叶老化假说认为，前扣带回和额叶的低代谢与执行功能和注意力表现有关，健康的老年人代谢功能也可能会下降[13]。本研究结果与既往研究均支持额叶老化假说。额叶皮层广泛的纤维联系参与执行力、注意力、工作记忆力及动作选择等功能，顶叶BA 7 分区为体感联合皮层，参与计算、空间定位以及情景记忆等功能，与老年化后出现不同程度的遗忘、注意力集中能力的下降以及解决问题的能力下降相关。我国大部分人群是右利手、左利脑，因而右侧半球随着时间的进展、利用的下降，其功能逐步衰退而出现代谢更为显著的减低。

本研究同时获得老年组较青年组代谢增高的脑区，随着年龄的增长，小脑代谢增加，这可能与小脑通过桥脑（脑桥小脑束）和丘脑（小脑丘脑束）的环路，在功能上与不同的新皮质区域相连，特别是前额叶和后顶叶区域，进而参与认知功能的各个领域有关[16-17]，所以小脑葡萄糖代谢增加可能是对大脑相关认知功能皮质区域受损的负反馈的结果。枕叶皮层下灰质的对称性区域性的代谢增高，可能代表对疾病早期发生神经元损伤的代偿反应[18]，同时丘脑及小脑的代谢增高，符合胚胎发育最早的脑区（躯体运动感觉区，脑干、丘脑、小脑蚓等部位）葡萄糖代谢率随着年龄的增加相对不受累[19]。

与既往老年脑代谢研究不同的是，通过SPM分析发现后扣带回代谢也存在减低，大量外文文献研究表明后扣带回代谢减低是AD 最早出现的表现[18，20-21]，提示对正常老年脑的研究可为进一步研究AD 等神经退行性疾病提供基础，结合认知功能的评估及PET/CT 检查，行对照匹配年龄的SPM 脑代谢分析，可能对早期AD 发现及诊断具有重要意义。同时发现额叶及颞叶白质区域性代谢增高，可能与正常衰老和神经退行性疾病中的神经炎性改变，包括小胶质细胞活化和炎性细胞因子的产生相关[10，15，22]。本研究在去除性别影响因素后进一步比较老年组和青年组女性/男性之间的脑代谢差异，发现大致减低及增高脑区与老年组和青年组代谢相似（如图2～3 所示），更加证实随着年龄增长脑代谢是有差异的，然而老年组男性与青年组男性的减低范围更大，提示性别有可能是影响因素，有待临床进一步的研究。

本研究的局限性在于作为回顾性研究未行受检者精神行为量表的分析、未将教育程度纳入入组条件，没有采用体积校正的方法补偿PET 相对较低的空间分辨力。因此，不能区分低代谢区域是脑实质减少的结果，还是除了体积损失外实际上功能降低的结果。为克服上述局限性，建议今后研究采用适当的归一化和体积校正方法。

综上所述，初步结果发现，随年龄的变化健康老年人脑代谢改变较有规律，为研究与年龄相关的神经退行性疾病的脑代谢差异提供了重要依据，同时也提示在选择健康老年人的脑葡萄糖代谢作为对照组时需要考虑到年龄因素引起脑葡萄糖代谢的分布特征差异。随着定量分析技术的不断改进、入组数量的增加、入组条件的更加完善，PET 正常脑代谢的研究将为更多的神经退行性疾病提供更为合适的对照组，促进退行性神经疾病进一步的研究。