CGRP、IGF-1、Bcl-2蛋白在急性脑梗死病情评估与预后预测中的价值

张家森 赵玉 李鹏涛

急性脑梗死（Acute cerebral infarction，ACI）是临床神经内科多发疾病，具有发病率高、致残率高、病死率高等特点，采取可靠措施及早预测预后、及时进行针对性防治对降低致残、遗留后遗症等预后不良风险至关重要［1］。降钙素基因相关肽（Calcitonin gene related peptide，CGRP）是一种生物活性多肽，具有调节脑循环、抑制脂质过氧化反应、保护脑组织等作用［2］。胰岛素样生长因子-1（Insulin like growth factor-1，IGF-1）具有抗动脉粥样硬化作用，可通过参与血管再生、炎症反应、平滑肌增殖迁移等途径影响动脉粥样硬化斑块稳定性，与受体结合后还能调节神经功能［3］。Bcl-2 蛋白属于凋亡相关因子，在多种原因所致脑损伤过程中具有重要作用［4］。目前，关于上述简便生化指标用于预测ACI 患者预后的研究较少，缺乏循证依据。为此，本研究尝试探究CGRP、IGF-1、Bcl-2蛋白在ACI 病情评估与预后预测中的价值，旨在为临床提供数据支持。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取阜阳市第二人民医院2018年5月至2020年12月ACI 患者117 例，根据90 d 预后改良Rankin 量表（Modified Rankin scale，mRS）评分［5］分为预后良好组（87 例，mRS 评分＜3 分）与预后不良组（30 例，mRS 评分≥3 分）。预后良好组男55 例，女32 例，平均年龄（58.21±6.38）岁，梗死部位：基底节区48 例，小脑20 例，脑干19 例，病情程度：轻度38 例，中度44 例，重度5 例，梗死面积：小面积32例，中面积38 例，大面积17 例。预后不良组男20例，女10 例，平均年龄（60.17±5.91）岁，梗死部位：基底节区18 例，小脑8 例，脑干4 例，病情程度：轻度7 例，中度14 例，重度9 例，梗死面积：小面积4例，中面积10 例，大面积16 例。两组年龄、性别、梗死部位比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经本院伦理委员会审批通过。

纳入标准：①均经颅脑CT、核磁共振证实为ACI；②均符合《急性缺血性脑卒中急诊急救中国专家共识（2018 版）》ACI 相关诊断标准［6］；③患者及家属均知情，签订知情承诺书。排除标准：①既往存在脑部创伤史、手术史者；②伴有血液系统疾病者；③合并其他原因所致的脑损伤者；④存在心肝肾等其他重要脏器严重功能异常者；⑤存在严重急慢性感染、代谢性疾病、自身免疫性疾病者；⑥濒临死亡者。

1.2 方法

①治疗方法：所有患者入院后均给予阿替普酶溶栓治疗，给药总剂量：0.9 mg/kg，静脉推入10%药量（1 min），采用输液泵静脉泵注其余90%药量（1 h）。②检测方法：于所有患者入院后抽取空腹静脉血3 mL，离心处理，取血清，保存于-80℃条件下。采用酶联免疫吸附法检测血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白水平，试剂盒均购自美国R&B 公司，所有操作严格遵循试剂盒说明书。③病情评估方法：以美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分［7］为依据评估病情程度，≤4 分为轻度，5～20 分为中度，＞20 分为重度；梗死面积：＜1.5 cm 为小面积，1.5～5.0 cm 为中面积，＞5.0 cm 为大面积。

1.3 统计学方法

采用统计学软件SPSS 22.0 处理数据，计量资料以（）描述，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两组间比较采用LSD-t检验，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料用n（%）表示，χ2检验；影响因素采用多元线性回归分析；相关性采用Pearson 相关系数模型分析；预测价值采用受试者工作特征（ROC）曲线分析，获取曲线下面积，联合诊断实施Logistic 二元回归拟合，返回预测概率logit（p），将其作为独立检验变量。以P＜0.05 表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白水平

预后不良组血清CGRP、IGF-1 低于预后良好组，Bcl-2 蛋白高于预后良好组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum CGRP，IGF-1 and bcl-2 protein levels between the two groups（±s）

表1 两组血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum CGRP，IGF-1 and bcl-2 protein levels between the two groups（±s）

组别预后不良组预后良好组t 值P 值n 30 87 CGRP（ng/L）44.72±6.68 51.28±5.03 5.641＜0.001 IGF-1（ng/mL）92.77±36.49 141.14±48.05 5.031＜0.001 Bcl-2 蛋白（ng/mL）12.85±3.04 10.32±2.26 4.818＜0.001

2.2 不同病情程度患者血清CGRP、IGF-1、Bcl-2蛋白水平

单因素方差分析，不同病情程度患者血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白水平差异有统计学意义（P＜0.05）；血清CGRP、IGF-1 水平重度患者＜中度患者＜轻度患者，Bcl-2 蛋白水平重度患者＞中度患者＞轻度患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 不同病情程度患者血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum CGRP，IGF-1 and bcl-2 protein levels in patients with different disease degrees（±s）

表2 不同病情程度患者血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum CGRP，IGF-1 and bcl-2 protein levels in patients with different disease degrees（±s）

注：与轻度患者比较，aP＜0.05；与中度患者比较，bP＜0.05。

组别轻度患者中度患者重度患者F 值P 值n 31 60 26 CGRP（ng/L）55.43±6.35b 49.61±5.17a 42.63±4.88ab 39.046＜0.001 IGF-1（ng/mL）170.33±54.19b 125.46±46.31a 87.51±39.08ab 22.200＜0.001 Bcl-2 蛋白（ng/mL）9.41±1.50b 10.87±1.73a 13.06±2.29ab 28.807＜0.001

2.3 血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白与病情程度的关系

Pearson 相关性分析，血清CGRP、IGF-1 与病情程度呈负相关，Bcl-2 蛋白与病情程度（NIHSS 评分）呈正相关（r=-0.657、-0.703、0.736，P均＜0.05）。

2.4 血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白与预后的关系

多元线性回归分析，将NIHSS 评分、梗死面积等其他因素控制后，血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白仍与预后显著相关（P＜0.05）。见表3。

表3 血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白与预后的关系Table 3 Relationship between serum CGRP，IGF-1，bcl-2 protein and prognosis

2.5 血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白对预后预测价值

以预后不良作为阳性样本，预后良好作为阴性样本，绘制ROC 曲线，结果显示，血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白预测预后的AUC 分别为0.763、0.623、0.792，三者联合预测预后的AUC 为0.871，95%CI 为0.797～0.926，Z 统计=10.342，P＜0.001，诊断敏感度为90.00%，特异度为70.11%，明显优于各指标单独预测。见图1。

图1 血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白对预后预测价值Figure 1 prognostic value of serum CGRP，IGF-1 and Bcl-2 proteins

3 讨论

近年来，随着人口老龄化加剧，ACI 发病率呈逐年升高趋势，是致残、致死的主要疾病之一，且复发风险较高，严重影响预后［8-9］。相关数据统计显示，ACI 静脉溶栓3 个月后预后不良发生率可达到42.70%，防治形势极为严峻［10］。因此，寻找早期预测ACI 预后的生化指标对制定调整治疗方案、改善预后具有重要意义。

CGRP 是一种由37 个氨基酸组成的生物活性多肽，主要有降钙素基因表达，广泛分布于心血管与神经系统，具有较强舒张血管、促进侧支循环开放作用，还能拮抗交感神经兴奋［11］。结合乔文政等［12］报道考虑为：在ACI 发生发展过程中，CGRP 可通过拮抗神经肽Y（NPY）、内皮素-1（ET-1）的缩血管反应控制或改善脑血管狭窄、阻塞及缺血情况，从而导致血液中的CGRP 过度消耗，导致其水平明显下降。同时受损的神经细胞会不断且过量分泌缩血管物质，导致CGRP 分泌功能相对减弱，导致其释放量减少，促使其在血液中的含量进一步下降，其水平越低，越无法维持机体缩血管物质与舒血管物质的相对平衡，从而导致ACI 病情恶化，影响预后［13］。提示临床可将CGRP 作为评估病情、预测预后的重要指标。

IGF-1 属于类似胰岛素的蛋白类物质，具有广泛生物学作用，正常情况下，主要在肝脏中表达，仅有少部分以游离形式存在于血液循环中，可促进细胞生长、分化、成熟，还能够调节血管阻力、舒张外周血管、改善血流灌注［14］。陶海雁等［15］研究中显示，与健康人群相比，血清IGF-1 水平在ACI 患者中呈显著下降趋势。在此基础上，本研究发现，血清IGF-1 与ACI 病情程度具有负相关关系，是预后的重要影响因素。同时，研究表明，IGF-1 具有清除氧自由基、抵抗炎症反应、保护动脉粥样硬化血管内皮功能作用，可保护神经系统［16］。说明临床可通过检测血清IGF-1 水平为评估ACI 病情提供有效依据，还可将其应用于预测预后中，有助于保障预后改善。

Bc1-2 蛋白是Bcl-2 蛋白家族中的主要抗凋亡蛋白，主要作用是调节细胞凋亡。既往有研究发现，细胞凋亡在梗死灶周围缺血半暗带组织中发挥至关重要作用，而Bc1-2 蛋白在脑缺血半暗带组织中表达增多［17］。本研究发现，Bcl-2 蛋白水平在ACI 轻度患者、中度患者、重度患者中呈逐渐升高趋势，与病情程度呈正相关。结合李山等［18］研究推测原因：线粒体是Bcl-2 蛋白调控内在凋亡途径的靶点，Bcl-2蛋白可通过降低线粒体膜通透性，抑制线粒体释放促凋亡因子进入胞质内，从而阻止细胞凋亡进程，发挥抑制细胞凋亡作用，随着ACI 病情进展、加重，神经细胞凋亡进程逐渐加快，促使Bcl-2 蛋白呈现代偿性增多，且随病情加重不断增加。本研究结果还表明，将其他因素控制后，血清Bcl-2 蛋白仍与ACI 患者预后显著相关，可见Bcl-2 蛋白能作为预测预后指标，为临床早期预测预后提供可靠信息。

此外，血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白虽可作为预测预后指标，单独预测价值良好，但仍有较大提升空间。为此，本研究初次尝试分析上述指标联合预测预后价值，结果发现，血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白联合预测预后价值显著高于各指标单独预测，为临床预测预后提供可靠的新思路。但本研究未详细探究CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白与ACI患者远期预后的关系，有待进一步分析研究。

综上可知，CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白与ACI 病情、预后显著相关，联合检测不仅能评估病情程度，还可能成为临床预测预后的重要途径。