PGRN/Alb、sTREM-1、LBP指标诊断肝硬化细菌性腹膜炎价值及对疗效影响

公建庄 杜晨旭 吴慧丽★

细菌性腹膜炎（Spontaneous bacterial peritonitis，SBP）是肝硬化常见一种并发症，病情进展迅速，若未及时诊治，病死率高达30%～50%，严重危害患者生命安全［1］。由于SBP 临床表现多样化，早期症状常被自身肝病症状所掩盖，易漏诊。腹水细菌培养是诊断SBP 重要策略，但用时较长，可能延误治疗，影响预后，因此研究SBP 其他快速诊断方法意义重大。颗粒蛋白前体（Progranulin，PGRN）在化脓性脑膜炎、细菌性肺炎等细菌性感染疾病患者中升高［2-3］。白蛋白（Albumin，Alb）是反映肝脏功能重要指标，在肝硬化患者中水平降低，因此PGRN/Alb 可反映肝硬化患者肝功能和炎症反应情况［4］。可溶性髓样细胞触发受体-1（Soluble triggering receptors expressed on myeloid cells-1，sTREM-1）在肺炎等感染疾病中升高，与炎症反应有关［5］。脂多糖结合蛋白（Lipopolysaccharidebinding protein，LBP）是机体识别内毒素的关键分子，并能激活免疫反应［6］。目前关于PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 指标诊断肝硬化SBP 价值及对疗效影响的报道较少，本研究对此进行探讨，旨在为临床诊治SBP 提供参考，报告如下。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选取2018年1月至2019年1月郑州市中心医院收治的142 例肝硬化患者，根据是否并发SBP分为SBP 组（n=46）、无SBP 组（n=96），并选取同期46 例健康体检人群作为对照组。

纳入标准：肝硬化的诊断参考《中国肝病诊疗管理规范》白皮书［7］；SBP 的诊断参考2010年欧洲肝病学会SBP 临床实践指南［8］；排除标准：合并其他感染类疾病者；入组前应用抗菌药物者；结核病者；血液系统疾病者；肾、心功能严重不全者；长期应用糖皮质激素者。本研究经医院伦理委员会审核通过，患者及家属签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 各指标检测

病例患者均在治疗前，对照组于入院时采集肘部静脉血5 mL，采用酶联免疫吸附法检测PGRN、sTREM-1、LBP 水平，并进行血常规检测，获得Alb，PGRN 试剂盒购于武汉菲嗯生物科技有限公司，sTREM-1 试剂盒购于上海一研生物科技有限公司，LBP 试剂盒购于上海赛默生物科技有限公司。

1.2.2 治疗方法及疗效评价［7］

SBP 组均给予营养支持、保肝护肝、维持水电解质平衡等基础治疗，并给予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（辉瑞制药有限公司，国药准字H20020597）1.5 g，与100 mL 生理盐水混合后静滴，2 次/d，疗效观察期为2 周。显效：腹痛、发热等临床症状体征消失，腹水细菌培养阴性；有效：临床症状体征明显缓解，腹水细菌培养未转阴；无效：临床症状体征无明显改善，腹水细菌培养阳性。

1.3 统计学方法

数据采用SPSS 22.0 处理，计量资料以（）表示，多组间比较以单因素方差分析，两两比较以t检验，计数资料用n（%）表示、χ2检验，采用多因素Logistic 回归方程分析SBP 的相关影响因素，采用受试者工作特征曲线（ROC）及ROC 下面积（AUC）分析各指标诊断SBP 的价值，采用Spearman 分析各指标与疗效的相关性。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组基线资料、PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 比较

高脂血症发生率比较：无SBP 组＞对照组＞SBP 组，差异有统计意义（P＜0.05）；糖尿病发生率、PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 比较：SBP 组＞无SBP 组＞对照组，差异有统计意义（P＜0.05）。见表1。

表1 3 组基线资料、PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of baseline data，PGRN/Alb，sTREM-1，and LBP of 3 groups［n（%），（±s）］

表1 3 组基线资料、PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of baseline data，PGRN/Alb，sTREM-1，and LBP of 3 groups［n（%），（±s）］

资料年龄(岁)性别男女体质量指数（kg/m2）饮酒史吸烟史肝硬化病程（月）肝硬化病因对照组（n=46）55.79±10.25 21（45.65）25（54.35）24.28±2.01 39（84.78）20（43.48）t/F/χ2值1.058 1.107 0.336 4.004 0.393 0.919 0.355 P 值0.349 0.575 0.715 0.135 0.822 0.360 0.837 Child-Pugh 分级1.723 0.423合并疾病病毒性肝炎酒精性肝炎自身免疫肝病A 级B 级C 级高脂血症糖尿病心脏病高血压PGRN/Alb sTREM-1（pg/mL）LBP（μg/L）SBP 组（n=46）58.62±8.72 26（56.52）20（43.48）23.97±1.68 42（91.30）23（50.00）56.89±11.47 30（65.22）10（21.74）6（13.04）15（32.61）22（47.83）9（19.57）3（6.52）9（19.57）1（2.17）2（4.35）1.62±0.45 170.59±32.27 92.46±15.16无SBP 组（n=96）56.92±9.34 50（52.08）46（47.92）24.08±1.85 91（94.79）45（46.88）54.91±12.26 58（60.42）25（26.04）13（13.54）36（37.50）49（51.04）11（11.46）26（27.08）5（5.21）4（4.17）6（6.25）0.94±0.25 130.16±29.64 78.68±12.52 12（26.09）2（4.35）0（0）1（2.17）0.76±0.20 42.64±9.87 8.64±2.31 8.364 9.588 2.141 1.159 109.501 276.447 721.767 0.015 0.008 0.343 0.560＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 多因素分析

以SBP 发生情况为因变量（0=无，1=有），PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 作为自变量（1=低于均值，2=高于均值），应用多因素Logistic 回归方程分析，结果显示，将高脂血症、糖尿病控制后，PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 仍与SBP 发生相关（P＜0.05）。见表2。

表2 SBP 影响因素的多因素Logistic 回归方程分析Table 2 Multi-factor Logistic regression equation analysis of the influencing factors of SBP

2.3 PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 诊断SBP 的ROC

以SBP 组为阳性样本，以无SBP 组为阴性样本，绘制各指标诊断SBP 的ROC 曲线，结果显示PGRN/Alb+sTREM-1+LBP 联合诊断SBP 的AUC 为0.928，优于单一诊断（P＜0.05），logit（p）=-0.649+0.289X1+0.923X1+1.033X3。见表3、图1。

图1 PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 诊断SBP 的ROC Figure 1 ROC of PGRN/Alb，sTREM-1，LBP in the diagnosis of SBP

表3 ROC 分析结果Table 3 ROC analysis results

2.4 不同疗效患者PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 比较

不同疗效患者PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 水平比较：无效组＞有效组＞显效组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 不同患者PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 比较（±s）Table 4 Comparison of PGRN/Alb，sTREM-1，LBP in patients with different curative effects（±s）

表4 不同患者PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 比较（±s）Table 4 Comparison of PGRN/Alb，sTREM-1，LBP in patients with different curative effects（±s）

组别显效组有效组无效组F 值P 值n 15 16 15 PGRN/Alb 0.91±0.28 1.26±0.33 2.71±0.54 86.639＜0.001 sTREM-1（pg/mL）118.26±24.49 163.55±32.07 230.43±37.28 47.481＜0.001 LBP（μg/L）70.15±15.49 91.57±18.63 115.72±24.16 20.032＜0.001

2.5 PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 与疗效相关性

以不同疗效患者各指标作为源数据，应用Spearman 进行相关性分析，结果显示，PGRN/Alb（r=-0.807，P＜0.001）、sTREM-1（r=-0.726，P＜0.001）、LBP（r=-0.706，P＜0.001）与疗效呈负相关。见图2。

图2 PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 与疗效相关性Figure 2 Correlation between PGRN/Alb 、sTREM-1、LBP and efficacy

3 讨论

PGRN 广泛表达于上皮细胞、巨噬细胞、免疫细胞等，可调节炎症反应。Alb 在血液胶体渗透压维持、营养等多方面扮演重要角色。PGRN/Alb 可反映肝硬化患者免疫、营养、炎症情况。本研究显示，PGRN/Alb 与肝硬化SBP 发生和SBP 疗效有关。一方面肝硬化患者由于肝功能损害和降低，造成Alb 降低，Alb 越低，患者免疫、营养状况越差，感染风险越高。另一方面，PGRN 能通过促进CD4+T 细胞向调节性T 淋巴细胞的分化，调控调节性T 淋巴细胞功能，影响免疫炎症反应［9］。肝硬化并发SBP 后，可刺激PGRN 的合成与分泌，以调控机体免疫功能，使PGRN 增加，因此肝硬化SBP患者PGRN/Alb 升高。彭官清等［10］报道，肝硬化并发SBP 患者PGRN 高于无SBP 患者，本研究观点与之相似，佐证了PGRN 的促炎作用。但现阶段关于PGRN 对炎症调控作用尚存在争议，如储珍玉等［11］研究显示，脓毒症患者PGRN 降低，对机体抗炎作用减弱，参与脓毒症患者病情进展，提示PGRN 还具有抗炎作用。可见PGRN 在调控机体炎症反应中的机制复杂，呈现出促炎或抗炎作用，具体发挥促炎还是抗炎功能，与感染类疾病的部位、炎症微环境中炎症介质的竞争等有关，有待后续深入研究的进一步阐明与论证。

sTREM-1 系髓样细胞触发受体-1 从细胞膜上脱离后形成的，来源于巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞表面等，可对内源性、外源性感染、炎症刺激等信号产生应答［12］。本研究结果显示，与无SBP 患者相比，SBP 患者sTREM-1 较高，是SBP发生的相关影响因素，与李杰等［13］报道一致。SBP 发生后，在细菌感染刺激下，激活了单核细胞、中性粒细胞等免疫细胞，使髓样细胞触发受体-1 释放入血，并与Toll 样受体4 信号通路协同，诱导炎性细胞因子的产生，增强炎症反应，从而在SBP 患者中表现为升高。抗菌药物是治疗SBP的常用方法，但不同患者治疗后呈现出不同的预后，提示不同患者对抗菌药物反应性存在差异，但尚未完全阐明造成这一现象的机制。本研究结果提示治疗前sTREM-1 水平较高患者对抗菌治疗反应性较差，需联合其他药物协同治疗，以增强疗效。

脂多糖是革兰阴性菌细胞壁外膜的主要成分。LBP 能在脂多糖刺激下产生，是一种细菌内毒素结合蛋白，正常状态下含量微少。本研究显示，SBP 患者LBP 高于无SBP 患者，与SBP 发生相关，可用于肝硬化SBP 的诊断。黎秋芬等［14］研究显示，肝硬化SBP 患者腹水LBP 高于无SBP 患者，可作为诊断SBP 的标志物，本研究结论与之相似，但本研究检测的是外周血，与腹水相比，更易获取标本，具有临床应用优势。LBP 水平升高与宿主对细菌感染的免疫反应有关，且LBP 越高，感染程度越严重。显效患者治疗前LBP 低于有效、无效患者，有效患者LBP 低于无效患者，与疗效呈负相关，提示治疗前LBP 越高，治疗难度越大，临床应重视此类患者综合管理和干预，以促进病情转归。本研究不足之处在于，受研究时间、成本预算等限制，未对患者进行长期随访，尚不明确各指标是否与患者预后有关，需后续延长随访时间进行深入的统计探讨。

综上，PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 不仅能作为诊断SBP 的生物标志物，还能评估患者对抗菌治疗的反应性，为临床诊治SBP 提供可靠的参考。