血清HIF-1α及维生素D与肾性贫血的相关性分析

吴婉谊

(广东省第二人民医院广东省应急医院肾内科，广东 广州 510317)

0 引言

肾性贫血是慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的常见并发症之一，患病率高达40%-60%。慢性肾病晚期肾脏组织往往遭到破坏，处于微炎症状态，促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)分泌不足、叶酸及尿蛋白不足、铁代谢紊乱等问题，均可导致贫血现象的出现[1-3]。肾性的贫血出现往往加速肾功能不全的进展，且对心血管事件有独立影响。贫血程度越重对病死率的影响也越大，严重影响患者的生存质量[4-6]。通过对红细胞的生成过程进行研究，发现转录因子中，低氧诱导因子-1α(HIF-1α)发挥了重要作用[7]。慢性肾脏病患者被证实维生素D水平与肾性贫血患病率和严重程度之间有重要关联[8-9]。因此本研究选取广东省第二人民医院肾内科收治的慢性肾病患者200名，探讨慢性肾病患者血清HIF-1α及25-羟维生素D3水平与肾性贫血的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入组病例选自2019年9月至2020年12月期间收住我院肾内科的200例慢性肾炎患者，按纳入标准筛选出200名。根据是否合并贫血将其分为对照组与贫血组，每组100人。两组患者一般资料(见表1)差异无统计学意义(P＞0.05)。本研究同所有患者签署了知情同意书，通过医院伦理委员会审批。

表1 患者基本情况

纳入标准：①符合慢性肾脏病的诊断；②能定期复查相应实验室指标；③贫血组：符合贫血的诊断。

排除标准：①血液系统疾病、铁摄入不足等导致的贫血患者；②心脑血管疾病患者；③同期伴有感染、肿瘤疾病者；④有精神疾病者或意识不清，不能配合完成实验者。

1.2 方法

嘱患者空腹，采集静脉血3-5mL，待室温下自然凝固10-20min后，1500-3000r/min离心20min，上将清液处理好置于-80℃冰箱中备用。选用酶联免疫吸附法测定各组HIF-1α及25-羟维生素D3水平。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 血清HIF-1α、25-羟维生素D3水平

贫血组血清HIF-1α表达水平高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)；贫血组血清25-羟维生素D3水平低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表2 两组患者血清HIF-1α、25-羟维生素D3水平比较(±s)

表2 两组患者血清HIF-1α、25-羟维生素D3水平比较(±s)

注：a：P＜0.05，差异有统计学意义。

组别 例数 HIF-1α(pg/mL) 25-羟维生素D3(nmol/L)对照组100 14.47±6.50 34.5±1.7贫血组100 29.22±10.06a 14.8±1.5a

2.2 HIF-1α、25-羟维生素D3与慢性肾病贫血程度的相关性分析

Pearson相关分析显示，血清HIF-1α、25-羟维生素D3水平与慢性肾病贫血程度呈正相关(P＜0.05)。

3 讨论

肾性贫血是慢性肾病患者群体中常见的伴随症状。随着肾病症状的增加及肾功能下降，患者机体长期处于微炎症状态，不仅对心血管系统造成严重危害，还会通过多种途径抑制EPO的生成，EPO的减少，引起机体红细胞的存活、分化及成熟障碍，降低铁的吸收与利用，增加铁的消耗等等，以上因素均导致贫血的出现，进一步加速肾衰竭的进程[10]。临床上发现，有一部分患者在CKD早期就出现贫血，同时伴有EPO水平的降低[11]。有研究证实，导致慢性肾脏病患者死亡率倍增的重要因素之一就是肾性贫血，贫血的严重程度和死亡率有重要关联[12-13]。EPO可刺激骨髓和脾脏中的有核红细胞分泌一种名为Erythroferrone (ERFE)的糖蛋白激素，可作用于肝脏，利用Erythroferrone-铁调素轴为枢纽的铁稳态调节机制，增加铁的吸收和动员储存铁，加速新的红细胞生成。

以往常采用补充铁剂联合重组人红细胞生成素(recombinant human rythropoietinr，HuEPO)的方法，有一定效果，但是缓解微炎症状态的效果有限。CKD患者的炎症状态、EPO 的缺乏以及铁剂的补充促使肝脏合成铁调素增加，多种炎症因子和活性维生素D缺乏也促使肝脏合成铁调素，反而降低了铁的吸收利用[14]。

低氧诱导因子在微炎症和贫血的产生中扮演着重要角色。HIF-1α通过调控EPO相关通路[15-16]，促进红系细胞的增殖及成熟；促进血红蛋白生成；抑制铁调素表达，释放体内储存铁，提升铁的吸收利用；还可以参与免疫调节，降低微炎症因子的表达，改善微炎症状态[17-18]。当CKD患者存在慢性炎症状态时，出现成骨蛋白激活表达，多是因为许多促炎因子如NF-KB、IL-6由T淋巴细胞和巨噬细胞大量释放。另外吲哚基硫酸盐等毒素也起到重要作用。骨细胞能够产生纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF-23)，该因子发挥减少维生素D分泌的效果，刺激炎症因子产物升高[19]。

25-羟维生素D3可以抑制细胞炎症因子的合成和释放，起到一定程度的肾功能保护作用。它在人体内的代谢不受其他微量元素影响，是反映机体维生素D营养状况的金指标[20]。研究发现，慢性肾病患者中普遍存在维生素D水平降低现象，且 25-羟维生素D3与肾性贫血患病率和严重程度之间存在密切相关性[21-23]。25-羟维生素D3通过调节机体钙、磷、激素、因子的水平来影响肾性贫血的发生发展[24-26]。维生素D对红细胞前体细胞有调控作用，其水平降低时，EPO降低，也可以引起CKD患者发生贫血[27]。

肾脏多处组织存在维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)，是维生素D作用的重要靶器官。维生素D与VDR结合可调节靶蛋白合成、诱导细胞分化，起到保护肾脏的作用[28-29]，25-羟维生素D3缺乏会导致肾组织损害[30]。临床应用口服HIF稳定剂来增加HIF的表达，刺激机体生成内源性EPO生成，能起到一部分纠正贫血的效果，但其安全性仍需进一步研究。

综上所述，血清HIF-1α和25-羟维生素D3水平与肾性贫血发病中有重要意义，通过检测HIF-1α和25-羟维生素D3水平有助于CKD病人临床病情评估，也可对进一步的治疗方案的设计提供思路。