抗GABA B型受体脑炎的临床特点分析

卢节平，肖芳，宋笑凯，丁小灵

抗神经元细胞表面或突触蛋白抗体相关的自身免疫性脑炎(AE)的发现是近年来临床神经科学的一个重要进展。相关靶抗原在突触传递和突触可塑性过程中起关键作用[1]，包括N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPAR)、GABA B受体(GABABR)等。抗GABABR脑炎相对罕见，约占AE的5%[1]。本研究总结分析了近年来我科收治的抗GABABR脑炎患者的临床症状、辅助检查、免疫治疗反应和预后特点，以期为临床医生诊治抗GABABR脑炎提供参考。

1 临床资料

1.1 一般资料 见表1。收集2016年4月至2020年1月中国科学技术大学附属第一医院神经内科收治的10例抗GABABR脑炎患者，所有患者的诊断均符合2017年发表的《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》中的相关标准[2]。10例患者平均发病年龄为57.0岁，多为急性起病，7例男性患者均有吸烟史。

1.2 临床表现 见表1。患者主要的临床表现为癫痫、精神行为异常、认知障碍，其他如头痛和意识障碍少见。病程中部分患者出现发热症状可能与肺部感染有关，故未在此列入。患者最常见的首发症状和症状均为癫痫。10例患者中7例为全面性发作，1例为局灶性知觉保留发作，2例为局灶性继发全面性发作；其中表现全面性强直-阵挛癫痫持续状态4例。1例患者病程中仅表现孤立性癫痫而不伴其他症状。

表1 10例抗GABABR脑炎患者的主要临床特征患者性别年龄(岁)吸烟史 病程首发症状癫痫精神症状认知障碍头痛意识障碍1女70否3个月精神症状++-++2男59是12 d癫痫+----3男49是1个月认知障碍+-+--4男54是12 d癫痫+++--5男44是1个月癫痫+-+--6男60是7 d癫痫++---7男60是16 d认知障碍+++--8女66否15 d癫痫+++-+9男62是20 d癫痫++---10女46否16 d癫痫++++- 注:+有;-无

1.3 实验室检查

1.3.1 AE相关抗体检测 6例患者CSF抗GABABR抗体阳性，未送检血清；4例患者CSF及血清抗GABABR抗体均阳性，其中1例还伴CSF抗NMDAR抗体阳性。

1.3.2 CSF检查 5例患者CSF压力增高(190～280 mmH2O)(1 mmH2O=0.0098 kPa)； 6例CSF白细胞数增多[(7～109)×106/L]，均以淋巴细胞为主；2例CSF蛋白增高(均为1.10 g/L)；3例CSF白细胞数和蛋白均正常。

1.3.3 EEG 3例患者因不能配合未行EEG检查。其余7例中4例为轻度异常EEG，主要表现脑电背景活动慢波增多；另外3例显示中度及以上异常EEG，出现尖慢或棘慢复合波。

1.4 影像学检查 所有患者均行头颅MRI检查，其中5例结果异常。病灶位于海马(5例)、颞叶内侧(2例)、岛叶(1例)、侧脑室三角区旁(1例)，在T2和Flair序列均呈高信号。这5例患者中有3例病程早期在外院的头颅MRI未见炎性病灶。

1.5 伴发肿瘤情况 入院后所有患者均进行肿瘤病史询问和肿瘤筛查。1例患者病前3年有口腔鳞状细胞癌伴淋巴结转移病史，3例CT发现肺部占位，其中1例拒绝活检，另外2例活检病理证实为小细胞肺癌(SCLC)。伴发肿瘤者的平均发病年龄(57.5岁)略大于不伴肿瘤者(56.7岁)。

1.6 治疗 1例患者拒绝免疫治疗，出院后至呼吸科对SCLC按期化疗。4例患者接受甲泼尼龙琥珀酸钠治疗(500 mg/d,连续静脉滴注5～6 d)，冲击结束后改为口服醋酸泼尼松逐渐减量至停用。5例患者接受丙种球蛋白[0.4 g/(kg·d),连续静脉滴注5 d]联合糖皮质激素(方案同前)治疗。其余依据患者具体情况予以抗癫痫、抗感染、控制精神症状和维持内环境稳定等对症治疗。所有患者平均住院15.3 d，上述9例接受免疫治疗者出院时临床症状均不同程度好转。

1.7 随访及预后 见表2。所有患者随访3～36个月，平均17.4个月。1例出院后7个月因癫痫发作坠河溺亡。1例出院后1年因意外事故身亡。住院期间发现肺部占位的3例患者，其中2例出院后行手术治疗和(或)化疗，病情稳定，另外1例未抗肿瘤治疗的患者出院后3个月死亡。3例患者出院后随访陆续发现肺癌(2例SCLC，1例病理性质不详)，其中1例按期化疗，病情稳定，另外2例死亡。2例患者随访至撰稿未发现肿瘤，脑炎未复发，预后良好。

表2 10例抗GABABR脑炎患者的随访及预后情况患者首次肿瘤筛查随访期肿瘤筛查/随访筛查时间随访时间(月)结局/mRS评分1阴性 肺癌/12个月 14死亡2阴性 阴性7坠河溺亡3阴性 SCLC/18个月 362分4阴性 阴性280分5肺癌可能 / 3 死亡6SCLC / 7 0分7口腔鳞状细胞癌阴性 12意外死亡8SCLC / 231分9 阴性 SCLC/4个月 20死亡10阴性 阴性 241分

2 讨 论

GABABR属于G蛋白偶联受体，包含GABAB1和GABAB2两种亚基，前者与配体结合，后者负责受体膜转运以及和G蛋白偶联，二者组成功能异构二聚体介导脑内缓慢而持久的抑制性神经传递[3]。2010年Lancaster等[4]首次报道了抗GABABR脑炎，主要表现为边缘叶脑炎症状，受损的神经功能经过免疫和抗肿瘤治疗后大多能不同程度恢复。

本组10例患者中男性多见，平均57.0岁，伴发肿瘤者的平均发病年龄较不伴肿瘤者大，与既往报道[5-7]类似。抗GABABR脑炎主要表现边缘叶脑炎症状如癫痫发作、记忆力下降、精神症状等，少数可出现共济失调，眼球阵挛-肌阵挛综合征等[4]。患者上述临床症状潜在的原因是GABABR广泛分布于大脑和脊髓，在海马、丘脑和小脑尤为丰富[8]。动物实验[9]也显示，GABAB1亚基基因敲除的小鼠出现癫痫发作、学习记忆障碍和行为异常。本组患者的主要临床表现为癫痫、精神行为异常和认知障碍，未见眼球阵挛-肌阵挛综合征等少见症状，考虑病例数偏少所致。本组所有患者均有癫痫症状，最常见的首发症状亦为癫痫，最常见的发作类型为全面性发作。有1例患者仅表现孤立性癫痫，未出现其他症状，较为罕见。Maureille等[10]最近报道一组22例伴发肿瘤的抗GABABR脑炎患者有77%以孤立性反复癫痫发作为首发症状，发作形式多样，患者突出的癫痫症状原因推测与抗体对GABAB1a的阻断和一些人群的GABAB1亚基基因G1465A多态有关。本组以癫痫为首发症状的患者早期单纯抗癫痫效果不佳，逐渐出现癫痫持续状态和其他症状。病理研究[10-11]显示,随着病程的进展，抗GABABR脑炎出现类似抗细胞内抗原的神经系统副肿瘤综合征致病过程中细胞毒性CD8+T淋巴细胞浸润的现象，引起不可逆神经元损害。因此对于中年不明原因的癫痫患者，需考虑抗GABABR脑炎的可能，以免漏诊或诊断延迟导致预后不良。

抗GABABR脑炎主要累及单侧或双侧颞叶内侧、海马或杏仁核，其他少见影像学改变为软脑膜强化和胼胝体异常等，在MRI的T2和Flair序列多呈高信号[4-5,12]。本组50%的患者头颅MRI可见异常病灶，主要位于单侧或双侧海马和颞叶，在T2和Flair序列均呈高信号。本组有1例病灶累及侧脑室三角区旁，较为少见。既往研究[4-5,10,12]报道的抗GABABR脑炎的头颅MRI异常率不一致，本组有3例患者病程早期头颅MRI未见炎性病灶，入院后复查可见边缘叶异常，造成上述差异和变化的原因考虑与MRI检查时间处于病程的不同阶段有关。对于MRI正常的患者，应用18F-FDG PET可提高诊断的敏感性[13]。与MRI相比，PET更容易发现脑干、皮质和小脑病灶，包括一些无症状病灶，可以对发生潜在严重的并发症提供预警[14]，但其费用昂贵，导致临床应用受限，本组患者住院期间均未检查。

本组患者有6例CSF白细胞数增多，但蛋白升高的少，仅有2例。2016年Graus等[15]提出了AE的诊断标准，其中CSF白细胞数超过5/μl是一个重要的核心标准。研究[16]显示，超过60%的抗GABABR脑炎患者的CSF白细胞数≥20/μl，但超过100/μl的仅占3%，47%的患者CSF蛋白超过0.45 g/L，但绝大多数低于1 g/L。本组有4例CSF白细胞数正常，3例CSF白细胞数及蛋白均正常，因此对于疑似抗GABABR脑炎的患者，即使CSF白细胞数和蛋白正常，仍建议送检相关抗体。

58%的抗GABABR脑炎患者伴发肿瘤，主要为SCLC和其他神经内分泌肿瘤[1,5]。本组1例合并口腔鳞状细胞癌，既往未见报道。SCLC是最常见的肺神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌的13%～15%，具有高度侵袭性，与吸烟密切相关，预后极差[17]。SCLC也是最常见的神经系统副肿瘤综合征相关肿瘤。研究[18-19]显示，抗GABABR脑炎患者伴发的肿瘤91.3%为SCLC。SCLC能表达包括GABABR在内的许多神经元抗原，从而破坏机体对神经元蛋白的免疫耐受，导致免疫应答的发生[18,20]。目前认为主要的免疫触发机制是启动B细胞免疫反应产生抗体，抗体与GABAB1亚基胞外结构域结合。体外实验[20-21]显示其不改变神经元表面或突触蛋白的数量，但能阻断巴氯芬对表达GABABR的大鼠海马神经元的兴奋性，从而引起可逆神经元功能障碍。本组病例及既往研究[1,4]显示部分抗GABABR脑炎患者不伴肿瘤。有学者[15]发现这些患者常常存在其他自身抗体如甲状腺过氧化物酶抗体、抗核抗体等，提示其发病也可能与自身免疫有关，但具体的免疫触发因素亦或存在其他的发病机制尚需进一步研究。本组有3例患者随访期内发现肺癌，最短间隔4个月，最长18个月。AE的神经症状常常先于原发肿瘤的直接症状出现，因此发病时肿瘤阴性的抗GABABR脑炎患者仍需定期筛查肿瘤[13,22]。Titulaer等[22]建议肿瘤初次筛查阴性者3～6个月后重复筛查，之后每隔6个月筛查一次，持续4年。鉴于本组患者最快于出院后4个月发现肺癌，建议患者出院后3个月就开启重复肿瘤筛查。本组共有6例合并肺癌，其中3例经过积极抗肿瘤治疗病情稳定。早期发现并积极抗肿瘤治疗能改善患者的神经功能和预后，尤其是局限期肺癌患者[23]。因此，一旦发现肿瘤应尽早进行抗肿瘤治疗。

目前尚无基于随机对照试验证据的AE标准治疗方案，但研究[24]显示70%的患者免疫治疗有效。2011年，Dalmau等[25]提出了抗NMDAR脑炎的诊治方案，目前其他AE的治疗亦参照此方案。一旦AE确诊，应尽快启动一线免疫治疗如糖皮质激素、丙种球蛋白或血浆置换，可以单用或联用，但没有证据表明哪种疗法优于另一种[24]。本组有9例患者接受一线免疫治疗，其中4例单用糖皮质激素，5例为糖皮质激素联用丙种球蛋白，症状均有不同程度好转。因病例数偏少，未能比较两种方案的优劣。二线免疫治疗最常用药物为利妥昔单抗和环磷酰胺。研究[25-26]表明，二线治疗对患者功能预后更好，复发更少，不良反应更易耐受。是否启动二线治疗应依据疾病的严重程度、对一线治疗的反应和复发情况等决定[27]。对于二线治疗的启动时机，有的学者主张在一线治疗后2周或更长时间效果不明显时开始，而有的学者建议应更早启动[27]。本组患者均未启动二线治疗。

2015年一项研究[28]显示,25.3%的抗GABABR脑炎患者完全恢复，33.8%死亡。免疫治疗、合并肿瘤、发病年龄、治疗是否延迟等是决定其预后的关键因素[24]。抗GABABR脑炎的死亡率国内外报道虽不一致，但明显高于其他AE，且预后更差，这可能与其合并肿瘤风险较高有关[6]。本组有4例患者的死亡与此病直接相关，死亡率与国外报道[4-5]相近；2例神经功能完全恢复，3例部分恢复，仍需继续随访。

总之，抗GABABR脑炎多见于中年男性，常见症状为癫痫、精神行为异常和认知障碍，首发症状多为癫痫，常伴发SCLC，免疫治疗短期效果较好，但总体预后差，尤其是合并肺癌者。对于中年不明原因的癫痫患者需考虑抗GABABR脑炎的可能，即使CSF细胞学和蛋白以及头颅MRI正常，仍不能排除诊断，建议送检相关抗体并密切观察病情演变。首次肿瘤筛查阴性的抗GABABR脑炎患者出院后需密切随访，定期筛查肿瘤，尤其是肺癌。本研究为单中心小样本研究，没有包括其他少见症状的患者，分析结果存在一定的偏倚，且随访时间较短，后期有待多中心大样本研究及延长随访时间进一步验证。