成人流行性乙型脑炎临床特征的回顾性分析

但美伶，张英杰，刘璇，冷慧层，马丹丹，尹榕

流行性乙型脑炎(JE)，又名日本脑炎，发生在亚洲大部分地区和西太平洋部分地区，大约20%～30%的患者死亡，30%～50%的幸存者遗留神经、认知或行为障碍等后遗症，以往JE主要影响儿童，成人JE报道较少[1-2]。近年来有研究[3]表明，随着国家免疫计划的实施及人口流动性的增加使发病群体出现了变化。在韩国，2010年至2015年间的JE病例有89.9%是40岁以上的患者[4]。从1990年起，台湾受JE影响的人群逐渐从儿童转移到成人，占JE病例的94.8%[1]。我国甘、宁地区在2017年至2018年出现了成人JE爆发。本研究通过分析37例成人JE患者的临床资料，期望进一步了解成人JE的临床特征。

1 对象与方法

1.1 对象 本研究数据来源于中国临床试验注册研究(ChiCTR2000030499)和中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院电子化病历系统，收集了从2017年7月到2019年12月在本院确诊并住院的普通型以上JE患者37例，诊断均符合世界卫生组织标准[5]，患者血液、CSF标本均经甘肃省疾控中心采用ELISA捕获法检测到JE病毒IgM抗体阳性。本研究获得中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院医学伦理会批准进行(伦理审批号2017XYLL050)。JE分型依据《流行性乙型脑炎诊断标准：WS214-2008》[6]。根据JE分型及是否发生呼吸衰竭，将37例JE患者分为JE1组(普通型/重型，n=21)和JE2组(极重型,n=16)。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 通过提取数据库信息，获得患者人口学基线数据、生命体征、临床症状、阳性体征、是否行气管插管或气管切开、并发症及合并症、血液及CSF实验室检查结果、头颅影像学资料、EEG结果、GCS评分、出院时MMSE评分及预后等资料。

2 结 果

2.1 一般资料 见表1。37例JE患者中，男性占64.9%，平均年龄为(50.9±17.2)岁，其中60岁以上的患者占48.6%。与JE1组比较，JE2组住院时间更长(P<0.01)，GCS评分显著降低(P<0.01)。

2.2 临床特征 见表2。与JE1组比较，JE2组肢体瘫痪、腱反射减弱、肌张力减低、肺部感染的发生率显著增高(均P<0.05)。其他临床特征两组间差异无统计学意义。

2.3 实验室检查 见表3。与JE1组比较，JE2组血白细胞计数、血中性粒细胞百分比、C反应蛋白水平、血尿素水平、血二氧化碳分压(PCO2)、颅内压、CSF葡萄糖水平显著升高(均P<0.05)。而血淋巴细胞百分比、血氯化物、血氧分压 (PO2)、氧合指数、CSF氯化物水平显著下降(均P<0.05)。在37例患者中，确诊了Guillain-Barré综合征(GBS)的有1例(2.7%)，而发生CSF蛋白-细胞分离的有8例(21.6%)。

表1 JE患者一般资料对比[x±s,例(%),M(Q25,Q75)]一般资料所有患者(n=37)JE1组(n=21)JE2组(n=16)检验值P值性别(男)24(64.9)13(61.9)11(68.8)-0.468年龄(岁)50.9±17.248.2±19.054.5±13.6-1.0950.281年龄分组 ≥60岁18(48.6)9(42.9)9(56.2)-- 50～59岁5(13.5)3(14.3)2(12.5)-- 40～49岁4(10.8)2(9.5)2(12.5)-- 30～39岁4(10.8)2(9.5)2(12.5)-- 20～29岁2(5.4)1(4.8)1(6.2)-- 18～19岁4(10.8)4(19.0)0 --疫区30(81.1)18(85.7)12(75.0)-0.342GCS评分(分)8(6,13)12(11,14)6(4.75,8)-4.007<0.010住院天数(d)35.0(4,156)23.9(8,60)49.6(4,156)-2.8080.008

2.4 头颅影像及EEG特征 在37例患者中，35例(94.6%)完善头颅MRI，15例(40.5%)完善头颅MRI增强。JE病变在MRI上主要表现为长T1、长T2、Flair高信号，ADC及DWI呈高或低或等信号。病变累及丘脑13例(35.1%)、基底节区13例(35.1%)、海马6例(16.2%)、中脑5例(13.5%)、脑叶3例(8.1%)、脑膜3例(8.1%)、侧脑室周围2例(5.4%)、胼胝体2例(5.4%)、桥脑1例(2.7%)。头颅MRI增强示中脑膜强化3例，脑实质病变均未见明显强化(图1)。22例(59.5%)完善长程EEG检查，18例异常，主要以θ、δ等慢波发放为主(14例，77.8%)(图2)，癫痫波2例(5.4%)。JE2组EEG异常者比例(13例，81.3%)明显高于JE1组( 5例，23.8%)(P<0.05)。

表2 JE脑炎患者的临床特征[x±s,例(%)]临床特征所有患者(n=37)JE1组(n=21)JE2组(n=16)检验值P值临床症状 发热37(100.0)21(100.0)16(100.0)-- 体温(℃)39.5±0.839.7±0.839.4±0.80.9490.349 头痛26(70.3)16(76.2)10(62.5)-0.294 乏力20(54.1)11(52.4)9(56.3)-0.540 恶心/呕吐16(43.2)7(33.3)9(56.3)-0.145 头晕15(40.5)9(42.9)6(37.5)-0.505 意识障碍29(78.4)15(71.4)14(87.5)-0.222 肢体抽搐9(24.3)5(23.8)4(25.0)-0.615 精神症状23(62.2)12(57.1)11(68.8)-0.354重要体征 肢体瘫痪19(51.4)6(28.6)13(81.3)-0.020 腱反射减弱14(37.8)5(23.8)9(56.2)-0.047 脑膜刺激征阳性31(83.8)17(81.0)14(87.5)-0.472 病理征阳性18(48.6)10(47.6)8(50.0)-0.574 肌张力增高9(24.3)7(33.3)2(12.5)-0.141 肌张力减低7(18.9)1(4.7)6(37.5)-0.017合并症或并发症 肺部感染25(67.6)10(47.6)15(93.8)-0.003 高血压8(21.6)4(19.0)4(25.0)-0.483 糖尿病3(17.6)2(9.5)1(6.3)-0.604 心脏病5(13.5)4(19.0)1(6.3)-0.266

表3 JE脑炎患者血液及CSF检查结果[x±s,例(%)]相关指标 所有患者(n=37)JE1组(n=21)JE2组(n=16)检验值P值血液化验 白细胞计数(109/L)12.7±4.411.1±4.414.8±3.5-2.7040.010 红细胞计数(1012/L)4.4±0.64.3±0.74.5±0.4-0.7680.450 血小板(109/L)153.6±75.5171.4±92.0130.3±33.21.6590.110 Hb(g/L)136.7±19.3135.8±22.1137.9±14.8-0.3310.740 中性粒细胞百分比(%)81.3±7.078.6±7.384.8±4.6-2.8930.007 淋巴细胞百分比(%)11.3±5.814.0±6.07.8+2.73.380 0.002 单核细胞百分比(%)7.1±2.46.9±2.07.3±2.8-0.4120.680 AST(IU/L)42.0±56.028.2±17.860.0±79.2-1.7310.090 ALT(IU/L)38.8±35.834.0±25.444.9±45.2-0.9030.370 GGT(IU/L)38.7±46.334.1±20.944.8±65.7-0.6790.500 血钾(mmol/L)3.7±0.53.7±0.43.5±0.51.3260.190 血钠(mmol/L)135.9±4.2137.0±3.8134.4±4.11.9550.060 血氯(mmol/L)100.9±4.4102.7±3.298.6±4.63.0780.004 血糖(mmol/L)7.3±2.56.7±1.38.0±3.2-1.7160.100 尿素(mmol/L)6.5±2.45.7±2.37.5±2.2-2.2880.030 肌酐(μmol/L)74.2±27.967.6±14.483.0±37.3-1.6860.100 降钙素原(ng/ml)1.5±3.20.8±1.72.3±4.2-1.3590.183 C反应蛋白(mg/L)61.2±34.349.3±28.776.4±34.9-2.4140.022血气分析 血气pH7.4±0.17.5±0.17.4±0.11.4450.160 血气PO2(mmHg)66.9±19.176.8±21.857.6±8.83.1510.004 血气PCO2(mmHg)34.5±9.829.5±5.939.2±10.5-3.0520.005 氧合指数(mmHg)233.2±99.4315.1±74.4156.4±42.17.128<0.001CSF检查 CSF压力(mmH2O)188.7±74.3155.0±57.3236.0±69.5-3.719<0.001 白细胞计数(106/L)153.2±251.1202.5±304.188.6±130.51.3650.180 蛋白(mg/L)905.2±513.1898.6±353.0913.8±667.1-0.0870.930 糖(mmol/L)3.7±1.33.2±0.64.2±1.7-2.4160.020 氯化物(mmol/L)121.7±5.7122.8±4.8118.7±5.92.2640.030 蛋白-细胞分离现象8(21.6)3(14.3)5(31.3)-0.201 注:1 mmHg=0.133 kPa; 1 mmH2O=0.0098 kPa

图1 JE患者发病第30 d头颅MRI检查结果。双侧丘脑对称性长T1、长T2，Flair、ADC高信号，DWI等信号,增强扫描病灶无强化

图2 JE患者的异常EEG。以θ活动为主

2.5 治疗 JE患者治疗情况见表4，JE2组抗生素使用率显著高于JE1组(P<0.05)。

表4 JE患者药物使用情况[例(%)]药物种类例所有患者(n=37)JE1组(n=21)JE2组(n=16)P值抗病毒36(97.3)21(100.0)15(93.8)0.432抗生素30(81.1)14(66.7)16(100.0)0.011小剂量激素10(27.0)5(23.8)5(31.3)0.445降颅压 20(54.1)10(47.6)10(62.5)0.286镇静8(21.6)2(9.5)6(37.5)0.050抗精神症状10(27.0)3(14.3)7(43.8)0.052静脉注射用人免疫球蛋白4(10.8)2(9.5)2(12.5)0.587抗真菌8(21.6)5(23.8)3(18.8)0.517有创通气治疗16(43.2)0 16(100.0)-

2.6 预后 见表5。37例患者中死亡5例(13.5%)，均来自JE2组。患者出院时JE2组MMSE平均分数显著低于JE1组(P<0.01)。

表5 JE患者的预后情况[x±s,例(%),M(Q25,Q75)]预后所有患者(n=37)JE1组(n=21)JE2组(n=16)检验值P值MMSE评分15.3(5,28)18.8(6,28)8.6(5,17)4.337<0.01 >24分7(21.8)7(33.3)0 -- ≤24分25(78.1)14(66.7)11(68.8)--死亡5(13.5)0 5(31.3)- 0.01

3 讨 论

过去的研究[7]发现，儿童更容易感染JE病毒。而自2005年以来，由于15岁以下儿童成功接种疫苗，使得成人病例相对增加。吴丹等[8]研究发现，≥40岁JE患者构成从2014年的14.45%升至2018年的64.04%，并认为近年来甘肃、陕西、宁夏等地成人JE高发与全球气候变暖，尤其是北方地区环境温度上升、降水增多导致北方地区蚊虫密度和活动频率增加有关。

本研究中的所有患者均有发热，部分患者伴有头痛、恶心、呕吐等高颅压表现，意识障碍及精神症状占了相当大的比例。JE患者总体白细胞及中性粒细胞百分比升高，考虑为机体在受到病原菌感染后出现急性应激，这时交感神经兴奋，血浆儿茶酚胺类物质及粒细胞集落刺激因子增加，糖皮质激素浓度升高，使骨髓释放到血循环的粒细胞增多，减少白细胞黏附于边缘池而进入血循环，致使外周血粒细胞总数增加[9]。在本研究中，合并肺部感染的有25例(67.6%)，这也是白细胞及中性粒细胞百分比升高的原因。尤其是JE2患者意识障碍重，留置胃管导致误吸或气管插管后发生呼吸机相关性肺炎比例高，合并细菌性感染重，因此出现电解质、代谢物质、血气分析等一系列指标变化，故JE2组患者病情更重，住院时间更长，死亡率更高，预后更差。

一项动物实验[10]表明，被JE病毒感染的大鼠在急性期表现出乙酰胆碱酶活性降低。乙酰胆碱在突触前大量蓄积，引起胆碱能功能障碍和神经元兴奋性毒性，进而神经元细胞死亡，导致认知障碍发生，但随着时间的推移，认知功能障碍会有一定的改善。在王天红等[11]的成人JE研究中发现，出院时认知与记忆力下降的患者占44.1%；在Su等[12]的成人JE研究中，记忆力与理解障碍占57.1%；Yin等[13]对55例成人及儿童JE患者随访1～2年后发现，成人认知障碍患病率(9/23,39.1%)高于幼儿(3/31,9.7%)。在本研究中，存活的患者中有25例(78.1%)存在认知功能障碍。上述研究表明，成人JE患者遗留认知功能障碍更为突出。其机制可能与胆碱能系统失调、炎症介质浸润及抗N-甲基-天门冬氨酸受体激活有关[14]。海马、额叶皮质、丘脑、小脑和中脑与注意力和记忆功能有关，他们受到胆碱能神经元的广泛支配，而JE病毒可累及上述大脑区域[10]。本研究发现，JE2组肌张力减低、腱反射减弱等下运动元神经损伤体征的发生率高于JE1组。在2020年Wang等[15]的研究中，确诊的161例JE患者中合并GBS有47例(29.2%)。而本研究中确诊合并GBS仅为1例(2.7%)。本研究病例中有8例(21.6%)存在CSF蛋白-细胞分离现象，合并肌无力、腱反射减弱的患者有3例(8.1%)，均来自JE2组。由于这部分患者病情重，大多需要住重症监护室，无法外出进行神经电生理检查，因此存在周围神经病变漏诊的可能。

综上所述，成人JE患者认知障碍问题比较突出，发病后合并呼吸衰竭的JE患者临床症候更重，合并感染更多，住院时间更长，预后更差。成人JE的临床症状、影像学表现、预后与儿童JE存在差异，通过对成人JE的临床特征的分析，可以早期识别、早期诊断、早期治疗，改善成人JE患者的预后。本研究存在一些局限性：本研究为单中心回顾性研究，样本量偏小，可能存在偏倚；研究纳入的患者均是从基层转诊而来，缺少轻症病例；研究对象均为成年人，缺少同一地区儿童患者进行对照。对成人JE临床特征的进一步探索有待今后开展多中心、大样本量的病例对照研究。