伏立康唑对肺移植受者术后早期他克莫司血药浓度影响的研究

段茹，王家莹，钱振中，吴云，卢映蓉（南京医科大学附属无锡人民医院药物临床试验机构，江苏 无锡214023）

肺移植受者术后早期患侵袭性真菌感染（IFI）的风险很高[1]，伏立康唑（VRC）被推荐作为IFI的一线治疗药物，主要由细胞色素P450（CYP） 酶CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4代谢，同时它也是这些酶的抑制剂，因此VRC与很多药物之间存在药动学相互作用[2]。他克莫司（TAC）是移植患者免疫治疗方案中的首选钙调磷酸酶抑制剂，肺移植受者术后需长期使用，其主要通过CYP3A4和CYP3A5代谢。TAC的治疗窗窄，个体差异大，需要常规进行药物浓度监测。移植受者联用VRC往往导致TAC血药浓度波动，过高浓度的TAC使不良反应（尤其是肾毒性）发生率显著提高，而过低的血药浓度可能会增加急性排斥反应的发生率[2]。目前国内外对两者联用的药动学相互作用研究集中在骨髓移植[3]、肝移植[4]、肾移植[5-6]，对肺移植的研究较少。当移植受者术后IFI治疗开始时，VRC通过抑制CYP3A4代谢，从而增加TAC的血药浓度，药品说明书推荐在VRC启动后TAC需统一减量2/3，然而，实践中发现VRC与TAC的药物相互作用存在显著的个体差异，部分患者减量2/3不一定能达到目标治疗浓度。本研究通过回顾性分析肺移植受者术后早期使用VRC后TAC的剂量和浓度的数据，评价VRC对肺移植受者术后早期TAC血药浓度的影响，进一步指导肺移植受者术后早期使用VRC后TAC剂量的调整。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析本中心2019年1月至2020年12月在本院行肺移植的患者移植术后早期（移植后第一次住院期间）资料，纳入符合以下标准的受者数据，符合纳排标准的受者共30例。纳入标准：①受者术后免疫抑制方案为TAC＋吗替麦考酚酯＋激素，并且静脉滴注使用VRC预防或治疗霉菌感染的受者；②年龄均大于18岁；③使用VRC之前TAC均已服用2 d以上，TAC达到稳态血药浓度；④肺移植术后45 d以内；⑤术前肝肾功能正常。排除标准：①使用VRC和TAC联用不足一周；②术后更改免疫抑制方案，更换TAC为环孢霉素；③使用VRC后及第3、5、7日时TAC血药浓度监测数据缺失；④联合应用其他显著影响TAC或VRC血药浓度的药物（如五酯胶囊、奥美拉唑、泮托拉唑、钙通道阻滞药等）；⑤二次移植或合并有其他移植。

1.2 给药方案及TAC血药浓度的测定

TAC口服或鼻饲给药，q 12 h。受者发生IFI感染时，在原来用药的基础上联合静脉滴注VRC，剂量为400 mg·d－1（有2例受者为600 mg·d－1），q 12 h。

VRC对TAC剂量的影响主要是在加用VRC后的前7日，7 d后剂量无显著变化[7]，且本中心加用VRC后TAC监测频率为隔日监测一次，故监测TAC浓度的时间点为：加用VRC前，加用VRC后第1日（D1）、第3日（D3）、第5日（D5）、第7日（D7），根据测得的TAC浓度及时调整剂量，以保持TAC浓度的稳定，避免较大波动，并根据临床情况尽可能达到目标浓度10～15 ng·mL－1。

于清晨服用TAC前30 min内静脉采血2 mL，置于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中，采用雅培Architect i1000SR分析仪测定TAC的全血血药浓度。

1.3 统计分析

收集30例肺移植受者术后使用VRC前、使用VRC后7 d内的TAC血药浓度C0（ng·mL－1），以及对应的TAC日给药剂量D（mg·kg－1），标准化血药浓度C0/D[（ng·kg）/（mL·mg）]，受者的基本资料：年龄、性别、体质量等；肝肾功能指标：总胆红素（TB）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（r-GT）、肌酐（Cr）、尿素（BUN）等。使用SPSS 23.0进行统计分析，数值以Mean±SD表示，组间差异用单因素方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺移植受者基本资料及VRC与TAC联合用药期间肝肾功能监测

30例受者包括26例男性，4例女性，平均年龄50岁（22～71岁），体质量51.67 kg（37.5～75.0 kg），整个监测期间受者的肝肾功能指标基本正常，AST 21.47（9～133）U·L－1、ALT 18.70（6～94）U·L－1、ALP 80.24（40～190）U·L－1、r-GT 41.83（7～361）U·L－1、TB 17.46（6.2～45.6）mol·L－1、BUN 9.70（4.0～25.3）mmo1·L－1、Cr 62.56（36.1～116.3）mol·L－1，30例受者AST和ALT均＜3倍URL，5例受者ALP轻微升高，2例受者r-GT升高，1例受者TB轻微升高、1例受者BUN轻微升高、30例受者Cr均正常。

2.2 肺移植受者术后使用VRC后对TAC血药浓度的影响

肺移植受者术后首次使用VRC时TAC即开始减量，减量后第1日（D1）检测TAC的谷浓度。结果如表1所示，TAC剂量显著降低（P＜0.001），谷浓度显著升高（P＜0.001），C0/D显著升高（P＜0.001）。

表1 肺移植受者术后早期服用VRC前及服用第1日测得的TAC参数(n＝30)Tab 1 TAC parameters before and 1 day after VRC administration in lung transplant recipients (n＝30)

肺移植受者使用VRC后D1、D3、D5、D7根据药物浓度值和患者具体情况继续调整TAC剂量，使TAC浓度尽快恢复至原浓度。在使用VRC D3 TAC剂量继续降低的情况下，TAC浓度依然升高；至D5后，TAC剂量几乎不再调整，C0/D趋于稳定，TAC浓度逐渐恢复至使用VRC前的水平，见图1。

图1 肺移植受者使用VRC后7 d内TAC谷浓度（A）、剂量（B）、C0/D（C）变化情况（n＝30）Fig 1 TAC C0（A），dose（B），C0/D（C）changes in lung transplant ation recipients 7 days within VRC administration（n＝30）

2.3 肺移植受者术后使用VRC后TAC的剂量调整变化情况

本研究中的30例肺移植受者术后在服用VRC前TAC血药浓度已达稳态，以服用VRC前TAC剂量作为100%，首次使用VRC时TAC即开始调整剂量，主要调整原则是：保持TAC浓度稳定，尽可能使TAC浓度达到目标浓度。首次调整幅度为原剂量的20%～100%；至VRC使用后D7，TAC的剂量调整幅度为原剂量的7%～117%（见图2）。

图2 肺移植受者TAC剂量首次调整百分比与7 d后调整百分比Fig 2 Initial adjustment and 7 days after VRC combination therapy of TAC dose in lung transplant ation recipients

以合用VRC前的TAC剂量为100%，30例肺移植受者使用VRC后D1、D3、D5、D7的TAC剂量调整百分比散点图如图3所示，受者之间剂量调整变化存在显著个体差异，D1、D3、D5、D7平均减量至原剂量的56%、41%、38%、36%。

图3 30例肺移植受者使用VRC后D1、D3、D5、D7 TAC剂量调整百分比Fig 3 TAC dose adjusted percentage on D1，D3，D5 and D7 after combination with VRC in 30 lung transplant ation recipients

同时发现，D3～D7的C0/D值相比未使用VRC前的C0/D值平均增长百分比为593.95%（2.35%～2362.96%），VRC对TAC的影响程度个体差异很大。D7剂量降低最多的受者，TAC剂量降低至未使用VRC前的7%，C0/D增长了503.77%；D7剂量降低最少的受者与未用VRC前相比TAC剂量升高至未用VRC前的116.67%，C0/D增长了2.35%。

3 讨论

本研究主要是回顾性分析30例肺移植受者术后早期合并使用VRC对TAC剂量和药物浓度的影响。目前关于VRC与TAC的研究主要集中在骨髓移植[3]、肝移植[4]、肾移植[5-6]，肺移植的研究较少，且病例数最多的是20例[1，7]。前期研究提醒我们，当VRC和TAC合用时，TAC谷浓度和相应的C0/D值会急剧增加。Venkataramanan等[4]研究显示说，肝脏移植患者联合使用VRC需要将TAC的日常维持剂量减少90%。Groll等[2]研究显示说，在健康受试者中VRC使TAC的血浆浓度-时间曲线下的平均面积增加了3.2倍，TAC的平均最大全血浓度增加了2.2倍。Cheng等[6]通过回顾性分析12例肾移植受者合并使用VRC的数据发现，在联合应用VRC时，TAC日剂量减少了64%，Kramer等[1]随访合并使用VRC的20例肺移植受者12个月发现，在撤除VRC治疗后，TAC的剂量平均增加64%，上述结果与本研究结果相吻合。

本研究表明，肺移植受者术后早期使用VRC后第1、3、5、7日平均减量至原剂量的56%、41%、38%、36%，该减量方案与Mahnke等[7]在儿童肺移植受者推荐的减量方案比较接近，可以尽可能减少TAC浓度的波动。VRC与TAC联用7 d内需每间隔1～2 d监测TAC的血药浓度，根据TAC谷浓度来调整TAC的给药剂量，以防TAC浓度过高或过低，导致肾毒性或急性排斥反应的发生[6]。

本研究中肺移植受者VRC静脉滴注给药剂量为400 mg·d－1（有2例为600 mg·d－1），其余VRC剂量相同的28例受者TAC的C0/D值平均增长593.95%（2.35%～2362.96%），存在显著的个体差异。D7剂量降低最多的受者，TAC剂量降低至未使用VRC前的7%，C0/D增长了503.77%；D7剂量降低最少的受者与未用VRC前相比TAC剂量升高至未用VRC前的116.67%，C0/D增长了2.35%。提示在临床实践中，VRC与TAC联用时部分患者的剂量调整不同于普通受者，不是所有的受者最终减量均遵循说明书中的“减至TAC原剂量的1/3”。因此，应严密监测TAC血药浓度，实行个体化给药。

肝肾毒性等不良事件与移植后TAC血药浓度升高有关，可以通过治疗药物监测和剂量调整加以预防[8-9]。本研究的30例肺移植受者中，仅有几例受者肝肾功能指标轻微的升高，并未造成肝或肾功能的损害，可能是由于合理的TAC减量方案以及频繁地监测TAC血药浓度避免了TAC浓度过度升高引起的不良反应。

TAC主要通过CYP3A4和CYP3A5同工酶系统进行代谢，并由P-糖蛋白（P-gp）转运，它们在代谢活性上表现出20倍的患者间变异性[2-3，10]。VRC是CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19同工生酶系统的竞争性抑制剂[11-12]，因此VRC可能主要通过抑制CYP3A4的活性而影响TAC的血药浓度。CYP3A4和CYP3A5单核苷酸多态性和代谢酶本身的活性是VRC对TAC药物浓度影响产生较大个体差异的主要原因[13-14]，另外，VRC的代谢呈非线性代谢，使暴露于体内的量随剂量的增加而不成比例的增加，VRC本身的药动学变异性也可能会造成对TAC药动学变化的影响[2]，导致VRC的血药浓度在受试者个体内与个体间存在很大的变异性。

4 小结

本文回顾性分析30例肺移植受者术后使用VRC后一周内TAC血药浓度的变化，发现VRC对TAC血药浓度有显著影响，使用VRC后大部分受者需要减量，减量水平有显著的个体差异。但本研究为回顾性、单中心研究，样本量较小；没有评估代谢酶（CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9和CYP2C19）的基因多态性和VRC浓度对两种药物联合应用时的影响，有待进一步研究验证。