托伐普坦治疗慢性心力衰竭伴低氯血症的临床效果

姚璋璐 董 彬，2▲

1.长治医学院，山西长治 046000；2.长治医学院附属和平医院心血管内科，山西长治 046000

心力衰竭已成为一个日益严重的健康问题，体液潴留是其主要临床表现，容量管理是其治疗的突出着重点[1-2]。因此利尿剂作为唯一可充分减轻体液潴留的药物，贯穿于心力衰竭治疗的全过程。而袢利尿剂导致的低钠血症是慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者中一种公认的、较强的预测发病率与死亡率的指标[3-5]，但Felker 等[7]使用托伐普坦纠正低钠血症后，并未低于治疗前患者死亡率。近期研究表明，血清氯化物水平低与不良结局之间的潜在联系可能比钠盐更强[6-7]。低氯血症对结局的不利影响可能与肾小管调节途径，神经激素激活和利尿剂抵抗有关[8]。因此，在这种情况下，血清氯化物的增加可能成为治疗的潜在目标。而托伐普坦作为一种选择性的血管加压素（arginine vasopressin，AVP）V2 型受体拮抗剂，对水通道蛋白2 的分泌机制进行阻断，具有在排水的同时不排钠、强效利尿的优势，但其对血氯的影响国内外尚无相关报告。因此本研究旨在探讨托伐普坦治疗CHF 合并低氯血症的近期临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2018年9月—2019年6月长治医学院附属和平医院收治的60 例CHF 合并低氯血症患者作为研究对象，按照治疗方法分为观察组（30 例）和对照组（30 例）。观察组中，男18 例，女12例；年龄（68.90±9.54）岁；体重指数（23.64±3.9）kg/m2；射血分数（47.45±14.52）%；心力衰竭病程（7.40±1.73）年；基础心脏病类型：缺血性心脏病17 例，扩张型心肌病8 例，风湿性心脏病5 例；按纽约心功能（New York Heart Association，NYHA）分级：Ⅲ级10 例，Ⅳ级20例。对照组中，男17 例，女13 例；年龄（65.30±14.61）岁；体重指数（22.75±3.95）kg/m2；射血分数（47.24±10.64）%；心力衰竭病程（6.83±1.93）年；基础心脏病类型：缺血性心脏病16 例，扩张型心肌病9 例，风湿性心脏病5 例；按NYHA 分级：Ⅲ级9 例，Ⅳ级21 例。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：①所有患者均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[1]中的诊断标准；②心功能为NYHA 分级Ⅲ、Ⅳ级[8]；③血氯浓度≤96 mmol/L。排除标准：①血流动力学不稳定；②严重的电解质紊乱：血钠浓度>145 mmol/L 或<120 mmol/L；③严重肝肾功能障碍[血清肌酐（serum creatinine，Scr）>3.5 mg/dL 或需要肾脏替代治疗]及应用辅助循环装置的患者；④合并恶性肿瘤及慢性消耗性疾病；⑤排尿困难或无尿；⑥对托伐普坦过敏或禁忌。所有患者及其家属均知情同意；本研究经长治医学院附属和平医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法

两组均采用包括β 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）、醛固酮受体拮抗剂等在内的常规抗心力衰竭治疗。对照组患者使用呋塞米（上海朝晖药业有限公司，生产批号：B14202013725）20 mg/d。观察组患者使用托伐普坦片（浙江大冢制药有限公司，生产批号：al4202157318）起始剂量7.5 mg/d，可据病情需要调整为15 mg/d 治疗。治疗时间均为1 周。

1.3 观察指标及评价标准

（1）观察两组患治疗1 周后心力衰竭临床症状，评估心力衰竭症状转归情况。①显效：心力衰竭症状及体征（呼吸困难、疲乏、液体潴留）明显或完全缓解；②有效：上述症状部分缓解；③无效：以上症状无缓解或加重。显效率=显效例数/总例数×100%。（2）清晨分别空腹采集肘静脉血检测两组患者治疗前及治疗1周后血钾、血钠、血氯，氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、Scr、血碳酸盐（serum hydrogen carbonate，HCO3-）、血清白蛋白等。（3）通过随访统计出院后6 个月内心血管病再住院率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后心力衰竭症状的比较

治疗后观察组的显效率高于对照组，差异有统计学差异（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者心力衰竭疗效的比较（例数）

2.2 两组患者治疗前后临床指标的比较

治疗前两组患者的临床指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗1 周后，观察组患者的血HCO3-、血钠、血氯高于治疗前，BUN、NT-proBNP 低于治疗前；对照组患者的血HCO3-高于治疗前，血清氯、NTproBNP 低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。观察组患者的BUN、Scr、NT-proBNP 低于对照组，血氯高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者血电解质、肾功能、血清白蛋白、NT-ProBNP 指标的比较（±s）

表2 两组患者血电解质、肾功能、血清白蛋白、NT-ProBNP 指标的比较（±s）

与同组治疗前比较，aP＜0.05

组别白蛋白（g/L）BUN（mmol/L）Scr（μmol/L）HCO3-（mmol/L）血钾（mmol/L）血钠（mmol/L）血氯（mmol/L）NT-ProBNP（pg/mL）观察组（n=30）治疗前治疗后对照组（n=30）治疗前治疗后35.87±3.85 32.68±3.35a 11.07±5.14 6.05±2.04a 94.92±39.82 80.74±22.21 22.92±7.62 28.99±4.98a 4.29±0.64 4.27±0.41 130.86±1.91 135.69±5.16a 92.21±5.41 98.90±4.87a 6127.47±2837.19 1118.40±494.31a t 组间治疗前比较值P 组间治疗前比较值t 组间治疗后比较值P 组间治疗后比较值36.20±5.17 33.33±4.38a 0.270 0.788 0.552 0.584 11.07±5.40 11.11±5.19 0.002 0.998 4.913 0.000 89.43±29.59 110.72±51.14 0.590 0.558 2.594 0.013 25.94±7.25 30.76±6.50a 1.467 0.149 1.008 0.319 4.33±0.89 4.01±0.62 0.233 0.817 1.796 0.078 131.58±2.01 133.16±4.26 1.419 0.161 1.928 0.059 94.00±2.01 91.15±3.95a 1.697 0.095 6.315 0.000 5804.83±2286.93 1947.56±754.55a 0.485 0.630 4.893 0.000

2.3 两组患者治疗6 个月内心血管病再住院率比较

出院后通过电话或病例随访，观察组6 个月内因心血管事件再住院为2 例（6.7%），对照组为4 例（13.3%），两组的心血管病再住院率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

血清氯最近被确认为一个重要的预后指标[6-10]。低氯化物浓度可能导致不良结果的机制有多种。氯离子参与神经激素系统的激活，调节钠离子稳态，血浆氯离子水平低于治疗前，可能是心力衰竭患者神经激素系统、肾功能及酸碱平衡的紊乱对下游作用的体现。Kurtz 等[11]研究发现血清氯离子参与肾素的释放以及球管反馈机制，致密斑部位感知氯离子低于治疗前时，肾素分泌增多，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，出现不良预后；Piala 等[11]发现血清氯是丝氨酸-苏氨酸激酶家族的催化部位直接结合点，调节其对离子转运体的磷酸化，调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性和利尿剂反应。国内学者[12-16]及Testani[17]发现低氯血症与CHF 的死亡率密切相关。然而，这些机制在人类心力衰竭患者中都没有被证实，需要进一步研究证实。

低氯血症可分为消耗性低氯血症与稀释性低氯血症，一般心力衰竭患者由于神经体液激素分泌，导致水钠潴留，首先想到稀释性低氯血症，但Hanberg[9]及Testani[17]等的研究均发现利尿剂引起的氯离子消耗性减少可能比稀释性低氯血症更重要，如袢利尿剂通过抑制钠钾氯同向转运体，抑制氯离子的重吸收，导致消耗性低氯血症。本实验结果对照组血氯低于治疗前（P＜0.05）。国外Kataoka[18]报道，乙酰唑胺单药治疗后导致碳酸氢盐（HCO3-）排泄到尿小管，氯化物吸收到血液中，可能是合适的血清氯离子恢复剂。而托伐普坦通过与机体内的AVP V2 型受体结合，减少机体自由水的重吸收，理论上也可改善心力衰竭患者的低氯血症。

综上所述，本研究显示使用托伐普坦后提升了血氯浓度，符合实验预期结果。同时本实验观察到使用托伐普坦在改善患者心功能、肾功能方面较对照组有意义。但本研究的不足之处为缺乏大样本随机对照观察，同时在治疗过程中存在利尿剂抵抗的情况，仍需长期随访来评价其远期疗效及安全性。