氢吗啡酮和舒芬太尼用于术后静脉自控镇痛比较的meta分析

范 杏 刘 慧 潘冰冰

湖南省人民医院（湖南师范大学附属第一医院）麻醉科，湖南省围术期加速康复麻醉临床医学研究中心，湖南长沙 410005

患者静脉自控镇痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）是一种有效、便捷的镇痛方式，临床使用广泛，有很多可供选择的镇痛药物。氢吗啡酮是吗啡的半合成衍生物，代谢产物没有活性，相较吗啡不良反应少，用于术后静脉自控镇痛效果良好[1]。舒芬太尼镇痛效果强，是目前国内术后镇痛使用最多的一种镇痛药。近年来，国内外不少研究比较了氢吗啡酮和舒芬太尼在静脉自控镇痛中的效果和安全性，大多数是小样本、单中心的研究。因此，本研究拟采用meta 分析法来评价氢吗啡酮和舒芬太尼在患者静脉自控镇痛中的临床疗效，以期为临床工作提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索数据库PubMed、Cochrane Library、中国生物医药、中国知网、万方和维普数据库至2020年10月30日。英文检索以PubMed 为例：hydromorphone AND sufentanil AND analge* 。中文检索以中国知网为例：氢吗啡酮* 舒芬太尼* 术后镇痛。检索过程中没有使用过滤器，没有限制语言。

1.2 纳入标准

研究类型为随机对照实验，无论是否采用盲法；研究对象为拟行择期手术的成人，术后采取患者静脉自控镇痛；干预措施：静脉镇痛泵中镇痛药物仅使用氢吗啡酮（H 组）或者舒芬太尼（S 组）；结果指标：术后视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评分、镇静Ramsay 评分和相关不良反应（包括术后恶心呕吐、呼吸抑制、皮肤瘙痒、头晕和尿潴留）。

1.3 排除标准

镇痛泵中联合使用研究药物以外的镇痛药，或者两种研究药物联合使用。

1.4 数据提取和质量评估

两名研究员独立地检索和筛选文献、提取数据和评价文献质量，如有分歧由小组专家讨论审核后决定。数据的提取主要包括：①一般资料：第一作者和年份；②研究特征：患者人数、年龄和具体镇痛方案；③结果：每组研究对象的镇痛、镇静评分（均数±标准差）和相关不良反应发生例数。对于同一种研究药物的不同剂量组，计算合并后的均数±标准差。

文献的质量评分按照Mason 等[2]的改良Jadad 法进行评分，包括以下四点：是否随机、是否采用盲法、结果测量的准确性和组间处理等同性问题。以3 分为分界值，≥3 分认为文献质量较高，<3 分认为文献质量较低。

1.5 统计学方法

采用Revman 5.2 软件进行meta 分析。同质性分析采用Q 值检验法和I2值法，P＞0.1 认为无异质性；P≤0.1 认为存在异质性。如果I2＜50%，认为异质性可以接受，采用固定效应模型；如果I2≥50%，则采用随机效应模型。对于连续性变量计算合并统计量的均数差（MD）和95%置信区间（CI），对于二分类变量采用比值比（OR）和95%置信区间（CI），以P＜0.05 为差异有统计学意义。通过绘制漏斗图评估发表偏倚，如果漏斗图对称，则说明发表偏倚在可接受范围。通过逐一排除每一个研究和改变效应量等方法进行敏感性分析，观察结果是否发生改变。

2 结果

2.1 文献检索结果

总共检索得到492 篇文献，其中PubMed 49 篇、Cochrane Library 26 篇、中国生物医药55 篇、中国知网91 篇、万方96 篇、维普175 篇。通过仔细阅读题目、摘要，部分文章阅读全文，最终纳入14 篇研究[3-16]，包括1161 名患者。文献质量评分，有2 篇研究为2 分，两2 篇研究为4 分，其余均为3 分（表1）。

表1 纳入文献的基本情况

2.2 术后24 h VAS 评分

11 篇研究[3-7，9-10，12-15]纳入研究并进行统计分析，另外三篇研究的术后疼痛评分以图表形式提供，因为不能获取具体的数据，未能纳入统计。H 组与S 组相比，合并的MD 值为-0.21（-0.70，0.28），P=0.40，表明镇痛泵中使用氢吗啡酮或者舒芬太尼术后24 h VAS 评分差异无统计学意义。异质性检验P值＜0.1，I2=98%（图1A）。

其中3 篇研究[6-7，15]的对象均为老年患者，统计分析合并的MD 值为-1.13（-1.76，-0.50），P=0.0005，差异有统计学意义，表明老年患者术后静脉镇痛使用氢吗啡酮优于舒芬太尼。6 篇研究[3，5，10，12-14]的研究对象均为非老年患者，统计分析合并的MD 值为0.19（-0.10，0.48），P=0.20，表明非老年患者使用氢吗啡酮或者舒芬太尼差异无统计学意义（图1B）。

图1 按年龄分组的H 组与S 组术后24 h VAS 评分比较的meta分析

2.3 术后24 h Ramsay 评分

7 篇研究[4-5，7，10，12-14]报道了术后24 h Ramsay 评分，统计结果为：H 组与S 组相比，合并的MD 值为-0.16（-0.47，0.15），P=0.31，表明镇痛泵中使用氢吗啡酮或者舒芬太尼术后24 h Ramsay 评分差异无统计学意义。异质性检验P值＜0.1，I2=88%（图2）。

图2 H 组与S 组术后24 h Ramsay 评分比较的meta分析

2.4 相关不良反应

不良反应主要包括术后恶心呕吐、皮肤瘙痒和呼吸抑制，分别纳入了10 篇[4-8，10，12-15]、9 篇[4-7，10，13-16]和9篇[5-10，13，15-16]研究进行统计分析。H 组与S 组相比，合并的OR值分别为0.83（0.53，1.30）、0.95（0.45，2.04）、0.28（0.11，0.72）。三组数据的异质性均较小。结果表明静脉镇痛泵分别使用两种镇痛药术后恶心呕吐和皮肤瘙痒的发生率差异无统计学意义（P值分别为0.42、0.90），使用氢吗啡酮术后呼吸抑制的发生率低于舒芬太尼（P=0.008）（图3）。由于可收集的数据较少，头晕和尿潴留等不良反应发生率未进行统计学分析。

图3 H 组与S 组术后不良反应比较的meta分析

2.5 敏感性分析和发表偏倚

合并分析术后24 h Ramsay 评分统计分析纳入的7 篇研究，去除杨福明[7]的研究，异质性评价指标I2由88%降为50%，在可接受范围，最终结果无实质性改变。其他结果，在逐一去除单项研究、去除研究对象含有老年患者的研究和改变效应量后，结果没有实质性改变，说明结果稳健。

漏斗图显示研究存在一定的发表偏倚。其中，李明月[6]的研究和潘晨宇等[15]的研究偏离漏斗图中线较远，表明存在一定异质性（图4）。

图4 漏斗图

3 讨论

完善的术后镇痛能提高患者舒适度，有助于进行功能锻炼，减少并发症的发生，加速患者康复。静脉镇痛是术后镇痛的一个重要组成部分，阿片类镇痛药镇痛效果好，然而可能带来一些不良反应（如嗜睡、头昏、呼吸抑制、恶心呕吐等）。通过比较不同镇痛药的临床效果，寻找镇痛效果好、不良反应少的镇痛药物对指导临床药物的选择有重要意义。

舒芬太尼是目前国内术后镇痛使用最为广泛的一种镇痛药，对阿片受体有高选择性激动作用，镇痛效果确切，然而大剂量舒芬太尼可能会导致术后恶心呕吐、呼吸抑制、瘙痒等不良反应。

氢吗啡酮是吗啡的半合成衍生物，与吗啡的区别是含有6-酮基和7、8 位的氢化双键，此分子结构使其既继承了吗啡强效镇痛的优点，又比吗啡副作用少。氢吗啡酮作用于μ 受体和δ 受体，对κ 受体、ε 受体和σ 受体亲和力弱，镇痛作用是吗啡的5～10 倍。其代谢产物为无镇痛活性的3-葡萄糖甘酸，不增加肾脏负担。氢吗啡酮静脉注射约5 min 起效，15～30 min 达顶峰，半衰期为28 min[17]。氢吗啡酮因镇痛效果好、起效快且不良反应少，是术后静脉镇痛药物较理想的选择。

本研究结果显示，老年患者术后镇痛使用氢吗啡酮效果优于舒芬太尼，非老年患者使用氢吗啡酮或者舒芬太尼没有差别。不同年龄段镇痛药物对阿片受体的敏感性可能有一定差异[18]。有研究表明老年患者需要更少的镇痛药[19]。Ladha 等[20]的研究表明在术中接受较少阿片类镇痛药物的老年组，相较非老年组术后需要补救镇痛的次数也较少。年龄可能是影响镇痛药物临床疗效的一个重要因素，有待由根据年龄段分组的高质量、大样本的随机对照实验进一步验证两种镇痛药的效果。此外，由于不同研究观察的时间点不一致，本研究只比较了两组患者术后24 h VAS 评分情况，因为术后24 h VAS 评分更容易客观获得。

分析两组患者的相关不良反应，结果显示术后镇静评分、恶心呕吐和皮肤瘙痒发生率无明显差异，然而氢吗啡酮组术后呼吸抑制发生率低于舒芬太尼组。由此说明，氢吗啡酮在减轻术后不良反应方面有一定优势。呼吸抑制是阿片类药物最严重的不良反应。Cashman 等[21]的研究报道了术后镇痛发生呼吸抑制需要纳洛酮拮抗的发生率为0.3%，低通气的发生率为1.1%，高碳酸血症的发生率为3.3%。术后镇痛发生呼吸抑制的高风险人群如下：年龄＞65 岁、肥胖或者鼾症、并存呼吸系统疾病、肝肾功能障碍、心脏疾病[22]。本研究的结果有助于临床工作者根据不同的患者合理选择镇痛药物。

在异质性检验中，合并分析术后24 h VAS 评分纳入的11 篇研究中，通过漏斗图发现李明月的研究和潘晨宇等[6，15]的研究异质性较大，两个研究纳入的人群均为老年患者，年龄可能是引起异质性的一个原因，因此本研究对术后镇痛情况根据年龄不同进行了亚组分析； 合并分析术后镇静评分统计分析纳入的7篇研究中，通过敏感性分析发现杨福明[7]的研究异质性较大，研究人群同样为老年患者，去除该研究后，最终结果没有实质性改变。

本研究有以下局限性。第一，药物的镇痛效果是呈剂量依耐性的，纳入的研究药物剂量有一定差别，由于纳入的研究数量有限，未能根据药物剂量大小进行分层处理，减少异质性；第二，纳入的研究大部分为单中心、小样本的研究，且没有实施或者详细描述分配隐藏、盲法实施等情况，存在一定选择偏倚。

综上所述，相比舒芬太尼，老年患者静脉自控镇痛使用氢吗啡酮在镇痛效果方面有一定优势，其呼吸抑制发生率低。以上结论有待进一步高质量随机对照研究加以验证。