肿瘤标志物及T淋巴细胞亚群在肺癌化疗患者中的变化及临床意义

翟素平，张成辉，马昕炜

南阳市中心医院1医学检验科，2肿瘤内科，3科教科，河南 南阳 473009

全球范围内，肺癌的发病率和病死率均居首位，给世界各国人民及家庭造成了严重的疾病负担。目前，肺癌的发病因素尚未完全明确，吸烟、空气污染、辐射等环境因素和遗传因素共同参与了肺癌的发病过程，早期肺癌的症状不明显、无特异性，以刺激性咳嗽最为常见，易被患者忽视，确诊时多已处于中晚期，失去了最佳的手术治疗时机。中晚期肺癌患者多存在远处转移，5年生存率较低，手术和放疗仅适用于局部治疗，已无法满足治疗需求；靶向治疗也存在自身的局限性，仅适用于敏感基因突变患者，易出现耐药情况，且目前临床尚缺乏针对鳞状细胞癌的靶向药物，因此，大部分中晚期肺癌患者仍以化疗为主要的治疗方法。临床针对肺癌化疗后细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）等肿瘤标志物及T淋巴细胞亚群的相关研究较多，但纳入研究的多为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，对化疗后上述指标在不同肺癌病理类型中变化的报道较少。本研究探讨CYFRA21-1、CEA及T淋巴细胞亚群在肺癌化疗患者中的变化及临床意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年10月至2020年2月南阳市中心医院收治的肺癌患者。纳入标准：①符合肺癌的诊断标准；②TNM分期为Ⅲ期；③卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥70分；④年龄18～79岁。排除标准：①近期接受过抗肿瘤治疗或免疫治疗；②合并其他系统恶性肿瘤、免疫缺陷疾病、其他呼吸道疾病等；③合并影响本研究指标的疾病或不宜行化疗；④对本研究药物过敏。依据纳入和排除标准，本研究共纳入135例肺癌患者，均存在淋巴结转移，其中男75例，女60例；年龄46～71岁，平均（58.23±6.58）岁；病理类型：NSCLC 111例，小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）24例。

1.2 化疗方法

所有患者均接受4次化疗，每3周重复1次，为期12周，化疗方案：NSCLC患者采用顺铂+多西他赛联合化疗，第1天，注射用顺铂75 mg/m+多西他赛注射液75 mg/m，静脉滴注；SCLC患者采用顺铂+依托泊苷联合化疗，第1～3天，顺铂25 mg/m静脉滴注，依托泊苷注射液100 mg/m静脉滴注。每化疗2个周期进行1次指标检测，严密监测化疗期间不良反应发生情况。

1.3 观察指标及评价标准

①根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tunmor，RECIST）1.1版评估所有患者的化疗疗效：完全缓解，病灶完全消失并维持4周以上；部分缓解：病灶最长径总和减少≥30%，维持4周以上；疾病稳定：病灶最长径总和减少＜30%或增加＜20%；疾病进展：病灶最长径总和增加≥20%，或出现新病灶。将完全缓解和部分缓解患者纳入有效组，疾病稳定+疾病进展患者纳入无效组。②化疗前后，抽取135例肺癌患者5 ml晨起空腹静脉血，分别用2个采血管收集2 ml和3 ml，2 ml样本采用流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群水平，包括CD4、CD8，计算CD4/CD8；3 ml血液样本3000 r/min离心10 min分离上清液后，采用电化学发光法检测肿瘤标志物水平，包括CYFRA21-1、CEA。正常参考值范围：CYFRA21-1为 0～3.3 ng/ml，CEA 为 0～5.0 ng/ml，CD4为 28%～58%，CD8为 19%～48%，CD4/CD8为0.9～2.0。

1.4 后续化疗方案调整

将一线化疗无效患者的化疗方案调整为二线化疗方案：NSCLC患者采用多西他赛+培美曲塞联合化疗，第1天，多西他赛75 mg/m+培美曲塞500 mg/m，静脉滴注，每21天重复化疗1次，共化疗4个周期；SCLC患者采用拓扑替康+顺铂联合化疗，第1～5天，拓扑替康1.4 mg/m静脉滴注，第1～3天，顺铂75 mg/m静脉滴注，21天为1个周期，共化疗4个周期。

1.5 统计学方法

为配合学生课外科技活动的开展，学校应组织开设一系列相关讲座或者报告，让学生有机会吸收更多更广的专业知识，形成发散性的科研创新思维，接触专业前沿知识。如校内的教授论坛、校外的院士讲坛、企业的宣讲会等。开设科技论文写作或者科研课题申报之类的选修课程，锻炼学生的科研思维，提高他们总结创新成果、固化创新成果的能力。

2 结果

2.1 化疗疗效的比较

化疗前，两组患者CYFRA21-1、CEA水平比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。化疗6、12周，有效组患者CYFRA21-1、CEA水平均明显低于本组化疗前和无效组，差异均有统计学意义（

P

＜0.01）。（表1）

2.2 肿瘤标志物水平的比较

本研究中，135例患者完成一线化疗方案后，完全缓解28例，部分缓解66例，疾病稳定34例，疾病进展7例，将完全缓解和部分缓解患者纳入有效组（

n

=94），疾病稳定+疾病进展患者纳入无效组（

n

=41）。

表1 化疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较

2.3 T淋巴细胞亚群水平的比较

多病因慢性心力衰竭高发人群为老年人，是一种复杂的临床综合征，主要为多种原因导致心脏功能受损，进而出现慢性心力衰竭，内分泌疾病、高血压等都会导致慢性心力衰竭的出现[3]。在临床上，很多心血管疾病患者最终发展成慢性心力衰竭，也成为患者死亡的主要原因。多病因慢性心力衰竭患者诊断较为困难，病情复杂且预后差，由此可见，及时诊断慢性心力衰竭患者在改善患者预后方面具有重要意义。

化疗前，两组患者CD4、CD8水平及CD4/CD8比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。化疗6周，有效组患者CD4/CD8高于本组化疗前，无效组患者CD8水平高于本组化疗前，CD4/CD8低于本组化疗前，且有效组患者CD8水平低于无效组，CD4/CD8高于无效组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。化疗12周，有效组患者CD4水平及CD4/CD8均高于本组化疗前，无效组患者CD8水平高于本组化疗前，CD4/CD8低于本组化疗前，且有效组患者CD4水平及CD4/CD8均高于无效组，CD8水平低于无效组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表2）

表2 化疗前后两组患者 T淋巴细胞亚群水平的比较

2.4 不同病理类型有效组患者血清肿瘤标志物水平的比较

化疗前，SCLC组和NSCLC组患者血清CD4、CD8水平和CD4/CD8比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。化疗6周，SCLC组患者CD4水平及CD4/CD8均高于本组化疗前，且SCLC组患者血清CD4水平高于NSCLC组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）；化疗12周，SCLC组患者CD4水平及CD4/CD8均高于本组化疗前，且SCLC组患者血清CD4水平及CD4/CD8均高于NSCLC组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表4）

表3 不同病理类型有效组患者血清肿瘤标志物水平的比较

2.5 不同病理类型有效组患者血清T淋巴细胞亚群水平的比较

94例化疗有效组患者中，SCLC患者18例，NSCLC患者76例，分别作为SCLC组和NSCLC组。化疗前，SCLC组和NSCLC组患者CYFRA21-1、CEA水平比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）；化疗6、12周，SCLC组和NSCLC组患者CYFRA21-1、CEA水平均低于本组化疗前，且SCLC组患者CYFRA21-1、CEA水平均低于NSCLC组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表3）

AntConc统计结果表明，在52篇中方报道中出现906处介入资源的表达形式，其中“对话性扩展”737处（81.35%），“对话性压缩”169处（18.65%），具体分布见表1：

表4 不同病理类型有效组患者血清 T淋巴细胞亚群水平比较

2.6 不良反应发生情况的比较

化疗期间，135例患者中发生恶心8例、呕吐8例、腹泻5例、食欲不振4例、关节痛2例，不良反应总发生率为20.00%（27/135），未发生严重不良反应。

因为X1≥rhX2，则有FX1(t)FX2(w(u)-u+t))≥FX2(t)FX1(w(u)-u+t))。那么[FX1(t)FX2(w(u)-u+t)-FX2(t)FX1(w(u)-u+t)]dFY(h(1-α)u)≥0，又FX1(t)FX2(g(α)u)≥FX2(t)FX1(g(α)u)，且Y服从指数分布，类似定理1.1的证明可知为增函数，那么

3 讨论

化疗是中晚期肺癌患者的主要治疗方法，此时患者的病灶较大，多已出现局部或远处转移，手术和放疗等局部治疗已不能有效控制病情，化疗是唯一能兼顾全身和局部的治疗方法，可有效杀灭原发病灶和已转移的肿瘤细胞，达到控制病情的目的。肺癌的病理类型包括SCLC和NSCLC两种，其中以NSCLC为主，约占所有肺癌类型的80%，早期常为局限性病变，中晚期NSCLC患者主要接受化疗治疗；SCLC恶性程度较高，疾病进展快，早期就可发生远处转移，化疗可有效控制疾病进展。目前，铂类化疗药物是肺癌的一线治疗药物，一般以含铂双药化疗方案最为常用，早期效果显著，可在一定程度上延长患者的生存期，改善生存质量。临床对化疗疗效的评定主要依赖于影像学检查，以病灶最长径总和变化为依据，但该方法的评估时效较为滞后，不能准确反映化疗疗效，需及时调整化疗方案。肿瘤标志物和T淋巴细胞亚群等的变化与化疗疗效存在一定相关性，上述指标的变化对提前评估化疗疗效有十分重要的意义。

本研究结果显示，化疗12周，有效组患者CYFRA21-1、CEA水平均明显低于无效组，CD4水平及CD4/CD8均高于无效组。CYFRA21-1主要分布于肺、食管上皮细胞的细胞质，肿瘤细胞坏死溶解后可释放入血导致其水平升高，是目前研究较多的一种新型肿瘤标志物，对各类肺癌的诊断均具有一定的敏感性，一般作为肺癌治疗后预测早期复发的相关指标。CEA主要分布于肿瘤细胞表面，是细胞膜的结构蛋白，在人体多种肿瘤组织中均可检测出来，因此，CEA在恶性肿瘤诊断、病情评估和临床疗效预测中依然具有重要的临床价值，本研究结果显示，化疗后，有效组患者血清CYFRA21-1、CEA水平降低可间接反映化疗方案的有效性，而无效组患者中CYFRA21-1、CEA水平未见降低，甚至轻微升高，提示肿瘤存在进展的可能，赵松林和聂秀红、任宝恒等研究表明，化疗后，患者的血清CYFRA21-1、CEA水平明显降低。T淋巴细胞亚群是检测机体细胞免疫功能的指标，可以用于恶性肿瘤的辅助诊断，CD4T淋巴细胞减少和CD8T淋巴细胞增多见于恶性肿瘤，提示肿瘤可导致患者免疫力下降，CD4/CD8下降表明患者存在免疫功能紊乱。本研究结果显示，有效组患者免疫功能得以改善，而无效组未见改善，这可能与化疗失败后药物毒性损伤有关。吴红波等、吴云波等的研究表明，化疗后患者T淋巴细胞亚群指标会发生变化，患者的免疫功能可增强。至化疗12周，SCLC患者血清CYFRA21-1、CEA水平均明显低于NSCLC，SCLC患者CD4水平及CD4/CD8均明显高于NSCLC，提示化疗对SCLC患者效果更好，这可能与化疗对SCLC更敏感有关，肿瘤对机体的损害可导致机体免疫功能降低，而化疗药物可有效杀灭肿瘤细胞，并发挥免疫调节作用，可促使机体免疫功能得以恢复。

综上所述，有效化疗可以降低肺癌患者血清肿瘤标志物水平，改善患者机体免疫功能，有助于促进患者康复，且有效化疗对SCLC患者的影响更大。