丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑对妊娠期甲状腺功能亢进患者妊娠结局的影响比较

邓丽华，黄芳，杨蕊

(1. 广东省连山壮族瑶族自治县人民医院药剂科；2. 广东省连山壮族瑶族自治县人民医院内科；3. 广东省连山壮族瑶族自治县人民医院妇产科，广东清远 513200)

甲状腺功能亢进（甲亢）是由于机体分泌甲状腺激素过多导致的甲状腺毒症，为临床常见的内分泌系统疾病。研究显示，甲亢作为妊娠期较常见的特殊并发症，其发病率为0.2%左右[1]，若不及时治疗会严重影响产妇及新生儿的健康。因此，研究其防治方法具有重要的临床意义。临床上妊娠期合并甲亢通常以硫脲咪唑类药物如丙硫氧嘧啶（PTU）、甲硫咪唑（MMI）等进行治疗。但目前有关于这两类药物的评价褒贬不一，有研究认为PTU 起效快且对新生儿的影响较少，安全性较高[2]；另有研究认为MMI的疗效较好，对孕妇的影响小[3]。因此本研究旨在比较丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑对妊娠期甲亢患者甲状腺水平、妊娠结局的影响和不良反应的发生率。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年1 月至2020 年12 月广东省连山壮族瑶族自治县人民医院收治的妊娠期甲亢患者102 例，按治疗方式分为PTU 组和MMI 组，各51例。其中PTU组平均年龄（28.42±3.12）岁，甲亢病程（3.22±1.12）年，初产妇34例，经产妇17例。MMI 组平均年龄（27.27±3.54）岁，甲亢病程（3.47±1.34）年，初产妇28例，经产妇23例。两组年龄、孕产次、甲亢病程等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：符合《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）》[4]中关于妊娠期合并甲亢的诊断标准并确诊。排除标准:①近3个月内使用过对肝功能有损伤的药物；②对丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑严重过敏者；③患有意识障碍或精神类疾病；④患有急性、慢性病毒性肝炎。本研究经广东省连山壮族瑶族自治县人民医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 方法 PTU组患者接受丙硫氧嘧啶片（德国赫尔布兰德制药厂，国药准字H20150035，规格：50 mg/片）口服治疗，100 mg/次，3 次/d，病情得到控制后逐渐减至50 mg/次，2 次/d；MMI 组患者接受甲硫咪唑片（默克制药有限公司，国药准字J2017078，规格10 mg/片）口服治疗，10 mg/次，3次/d，病情得到控制后改为10 mg/次，2次/d。

1.3 观察指标 比较两组以下指标：①妊娠结局；②母体不良反应；③甲状腺素[促甲状腺激素（TSH）、甲状腺素（T4）、游离甲状腺素（FT4）]水平。

1.4 统计学分析 应用SPSS 22.0统计学软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料，采用（±s）进行描述，组间比较采用t检验；计数资料采用[例(%)]进行描述，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组妊娠结局对比 PTU 组的早产、流产、胎儿窘迫、胎儿甲亢发生率明显低于MMI 组，足月产率高于MMI 组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组孕妇妊娠结局比较[例(%)]

2.2 两组孕妇不良反应比较 PTU 组患者皮肤瘙痒、妊娠高血压、羊水过少等不良反应总发生率低于MMI组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组孕妇不良反应发生率比较[例(%)]

2.3 治疗前后两组甲状腺素水平比较 两组患者治疗前TSH、T4、FT4水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者TSH 水平相比治疗前明显升高，T4、FT4较治疗前明显降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；治疗后PTU 组患者的TSH水平高于MMI 组，T4、FT4水平低于MMI 组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 治疗前后两组患者甲状腺素水平比较（±s）

表3 治疗前后两组患者甲状腺素水平比较（±s）

注：与同组治疗前比，aP＜0.05。TSH：促甲状腺激素；T4：甲状腺素；FT4：游离甲状腺素。

组别PTU组MMI组t值P值例数51 51治疗后11.47±1.27a 16.43±1.36a 19.036 0.000--TSH（mIU/L）治疗前0.93.±0.14 0.97.±0.10 1.660 0.100治疗后2.77±0.34a 2.16±0.32a 9.330 0.000 T4(μg/L)治疗前21.77±2.54 21.54±2.63 0.449 0.654治疗后10.27±1.72a 15.12±1.58a 14.830 0.000 FT4(nmol/L)治疗前7.54±3.47 7.31±3.54 0.331 0.741

3 讨论

甲亢在临床上的主要症状为甲状腺肿大、眼球突出、食欲亢进和失眠腹泻等，其作为妊娠期常见并发症会对产妇和新生儿的健康造成严重威胁[5]。临床研究显示，胎儿在未满12 周前自身不会分泌甲状腺素，主要通过母体胎盘供给，所以母体自身健康状况对胎儿的生长发育起到重要作用[6]。如果母体并发甲亢，则会使母体内过量的甲状腺素通过胎盘进入胎儿体内影响其生长发育，严重时造成胎儿畸形、流产及早产等不良妊娠结局的发生。有研究报道，妊娠期合并甲亢使用抗甲状腺药物可改善甲亢情况，同时有利于妊娠结局[7]。目前临床上通常以硫脲咪唑类药物如丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等进行治疗。但目前有关于这两类药物的评价褒贬不一，因此本研究探究了丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑对妊娠期合并甲亢患者甲状腺水平、妊娠结局的影响和不良反应的发生率。

TSH作为甲亢治疗过程中的关键性物质主要依靠下丘脑-垂体-甲状腺轴调节，甲状腺激素增多后垂体接收信号使TSH 分泌减少，从而使血清水平降低。本研究结果显示，治疗后，两组患者TSH 水平相比治疗前均明显升高，T4、FT4较治疗前均明显降低；PTU 组患者TSH 水平高于MMI 组，T4、FT4水平低于MMI 组。提示丙硫氧嘧啶和甲硫咪唑都能改善患者甲状腺素水平，但丙硫氧嘧啶的改善程度优于甲硫咪唑，这与黄红等[8]的研究结果一致。这可能是因为丙硫氧嘧啶可阻断甲状腺碘的氧化及有机结合，降低了甲状腺的含碘量，从而使甲状腺功能指标明显下降，达到了抑制甲状腺激素合成的目的。

研究表明，甲状腺疾病可干扰卵泡的生长进而影响卵巢功能，造成不良妊娠结局的发生[9]。本研究发现，PTU组在孕妇早产、流产，新生儿胎儿窘迫、甲亢发生率明显低于MMI 组，足月产率高于MMI 组。说明丙硫氧嘧啶在改善患者妊娠结局方面有积极作用且疗效优于甲硫咪唑，这是因为丙硫氧嘧啶的分子量较大，不易通过胎盘屏障[10]，不易对胎儿造成影响，避免了胎儿甲亢、窘迫等不良妊娠结局的发生。

本研究还发现，丙硫氧嘧啶较少造成产妇皮肤瘙痒、妊娠高血压和中性粒细胞减少，PTU组不良反应总发生率低于MMI 组。这是因为丙硫氧嘧啶在血液中的半衰期较短，发生蓄积过量的情况较少，对母婴健康的影响较小。丙硫氧嘧啶较少造成患者出现皮疹或皮肤瘙痒等轻度过敏反应，同时丙硫氧嘧啶能降低妊娠高血压的发生率，一般认为甲亢患者在过量甲状腺素作用下，心脏处于高动力状态，心排出量增加，会引起妊娠高血压。丙硫氧嘧啶通过改善患者甲状腺素水平来降低妊娠高血压的发生率。MMI 组产妇中性粒细胞减少的发生率高于PTU 组，提示甲硫咪唑可导致患者中性粒细胞减少甚至缺乏，甲硫咪唑可抑制或干扰粒细胞核酸合成，影响细胞代谢，阻碍细胞分裂。建议患者定期复查血常规，若出现不良反应应及时就医，避免不良妊娠结局的发生。

综上，在妊娠期合并甲亢的治疗中，丙硫氧嘧啶比甲硫咪唑更有助于患者甲状腺功能和妊娠结局的改善且不良反应较少。