EGFR Ex20ins(V769_D770insSSV)伴有脑转移肺癌患者诊治1例报道

潘雪 李红 高春峰 张增利 施敏骅

患者，女，68岁，以“咳嗽3月，发现肺占位8天”入院。查体：T 36.5℃，全身浅表淋巴结未及肿大，双肺听诊呼吸音清，未闻及明显干湿啰音。实验室检查血、尿、粪常规、凝血功能、生化、电解质、NT-proBNP、降钙素原、G试验、GM试验、隐球菌抗原正常。血肿瘤标志物CEA:5.2ng/mL、CYFRA211 ∶4.53ng/mL、神经元烯醇化酶:15.86ng/mL、ProGrP：39.49pg/mL、CA199糖类抗原:37.77U/mL。

查胸腹部平扫+增强(2019年9月17日)1.右肺上叶前段及右肺门区占位，伴两肺多发结节(部分呈磨玻璃样)，纵隔及右肺门区多发淋巴结增大，考虑右肺门中央型肺Ca伴两肺及纵隔多发转移；2.右肺上叶散在炎症；3.肝右后叶稍低密度影，考虑转移瘤可能；4.胆囊炎；5.副脾；6.右肾囊肿；7.胃窦壁显厚，必要时胃镜检查；8.左侧第7肋局部骨皮质欠光整。行气管镜检查，镜下可见右上叶支气管黏膜肥厚明显，管腔狭窄，于右上叶前段行活检及刷检，并行超声支气管镜对纵隔4R、10R组淋巴结行经支气管针吸活检(TBNA)，组织病理示(右肺上叶，活检)慢性炎伴少量核大异型细胞，倾向恶性，肿瘤组织少，难以行免疫组化检测。EBUS-TBNA病理见癌细胞，倾向腺癌。支气管刷检病理见腺癌细胞。后行CT引导下经皮肺穿刺检查，组织病理提示低分化腺癌(图1)。完善颅脑增强MRI(2019年9月26日):1)脑内多发异常信号灶，考虑：转移瘤；2)右顶部颅骨异常信号灶，转移瘤？请结合ECT检查；3)深部脑白质多发异常信号灶；考虑：缺血性改变；4)部分空蝶鞍。ECT(2019年9月28日):多发性局限性异常成骨活跃，不排除转移性可能，请结合临床。完善二代基因测序技术(Next Generation Sequencing , NGS)检测基因突变状态，结果提示：EGFR基因20号外显子框内插入突变，c.2307_2308 insTCCA-GCGTG， p.Val769_Asp770insSerSerVal，突变丰度23.17%；TP53基因8号外显子p.R280K错义突变，c.839G>A，p.Arg280Lys，突变丰度18.1%；FBXW7基因12号外显子无义突变，c.2033C>G，p.Ser.678，突变丰度2.19%。免疫组化提示PD-L1蛋白30%(22C3抗体)。给予AP方案全身化疗(培美曲塞800 mg d1联合奈达铂120mg d1，Q3W)联合奥希替尼80mg qd口服治疗。第二周期全身化疗前，复查胸部CT提示肺部病灶达部分缓解(PR)，肺部小结节减少、减小(图2～4)。第四周期全身化疗前，复查胸部CT提示肺部病灶较前次稳定(SD)，头颅MRI提示较首次相比，右侧颞叶异常信号灶消失(图5)，左侧额叶异常信号灶较前减小(图6)，大脑纵裂池左旁脑实质新发转移灶(图7)，右侧额叶异常信号灶消失(图8)。患者及其家属拒绝放疗，且患者无头晕、头痛不适，继续予AP方案全身化疗及口服奥希替尼治疗。第五周期全身化疗前评估肺内病灶仍稳定。第五周期全身化疗后复查头颅MRI提示颅脑未见明确转移瘤表现(图9)。

图1 肺穿刺活检病理(HE 10×10)：腺癌 CK5/6(-)、P63(-)、P40(-)、AE1/AE3(-)、CK7(-)、TIF1(-)、NapsinA(-)、Ki67(欠佳)、CD56(-)、Syn(-)。

图2 第二周期全身化疗前，复查胸部CT提示肺部病灶达部分缓解(PR)，右肺上叶前段病灶较前减小

图3 第二周期全身化疗前，复查胸部CT提示肺部病灶达部分缓解(PR)，右肺门病灶较前减小

图4 第二周期全身化疗前，复查胸部CT提示肺部病灶达部分缓解(PR)，肺部结节减少、减小

图5 第四周期全身化疗前，头颅MRI提示较首次相比，右侧颞叶异常信号灶消失

图6 第四周期全身化疗前，头颅MRI提示较首次相比，左侧额叶异常信号灶较前减小

图7 第四周期全身化疗前，头颅MRI提示较首次相比，大脑纵裂池左旁脑实质新发转移灶

图8 第四周期全身化疗前，头颅MRI提示较首次相比，右侧额叶异常信号灶消失

图9 第五周期全身化疗后复查头颅MRI提示颅脑未见明确转移瘤表现

讨 论

20号外显子插入突变是EGFR罕见突变，EGFR基因20外显子插入突变的形式有64种，不同的插入位点及不同的插入片段都影响了对靶向治疗的应答情况[1]。20号外显子插入突变是非小细胞肺癌(NSCLC)中表皮生长因子受体EGFR基因的第三大系列突变，在世界上首次于2004年被报道[2]。有文献指出[3-4]，20号外显子插入突变约占NSCLC患者的2.3%，占所有EGFR突变NSCLC患者的4%～10%。突变插入的位置和大小变化很大，从3 bp～12bp不等，这可能是该突变患者对EGFR-TKIs的敏感性高度异质的原因。世界上已报道120余种EGFR基因20号外显子框内插入突变氨基酸序列亚型，中国肺癌患者最常见的氨基酸序列亚型为 D770_N771insSVD ( 17.6%) 和 V769_ D770insASV (23.0%)[5]，而本病例氨基酸序列亚型为：V769_D770insSSV，即EGFR基因的第769位至770位氨基酸之间插入丝氨酸、丝氨酸、缬氨酸，突变丰度23.17%，临床未见相关病例研究报道。

目前，绝大多数Ex20ins 氨基酸序列亚型( 除外A763_Y764insFQEA) 对第一代可逆性 EGFR-TKI 吉非替尼和厄洛替尼靶向治疗原发耐药[6]。第二代 EGFR-TKI 治疗携带 Ex20ins 的 NSCLC 患者的疗效亦十分有限[7]。第三代不可逆性 EGFR-TKI 奥希替尼对 Ex20ins具有一定的敏感性，但目前并没有大样本数据结果[4]。Ex20ins 新药，如波齐替尼和TAK-788有望成为Ex20ins的新的治疗药物[8-9]。

此类患者提示临床一线医生：肺癌合并脑转移患者一线治疗前，应全面评估可能存在的多基因突变情况，肺癌患者的一线治疗选择，应根据实际情况，制定个体化治疗方案。EGFR Ex20ins 导致的氨基酸序列改变亚型众多，明确基因分型有利于进一步判断疗效及预后。EGFR-TKI 联合抗血管生成治疗药物，有协同增效作用，但对于 Ex20ins 型 罕见突变患者，是否EGFR-TKI、化疗联合抗血管生成治疗能起到协同控制肿瘤的作用，也是值得探索的问题。