新型冠状病毒肺炎血流动力学研究进展

通耀威 谢志毅 王于强 宋云林

2. 102218 北京，清华大学附属北京清华长庚医院重症医学科

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是由一种新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)所引起的急性呼吸道传染性疾病，自2019年12月出现病例以来，目前已在全球220个国家及地区出现疫情，截至2020年12月14日，世界卫生组织报告COVID-19累计确诊病例70 829 855例，其中死亡病例1 605 091例，而且仍呈不断上升趋势，成为当前最为严峻的全球性公共卫生事件[1]。SARS-CoV-2感染造成以肺损伤为主伴有心脏、肾脏等多脏器损伤[2-4]，可进展为多脏器功能衰竭，病情复杂易变，血流动力学改变，严重威胁患者的生命。由于目前尚缺乏针对性特效治疗，对COVID-19重症患者的管理仍在很大程度上依赖支持治疗[5]，而血流动力学支持始终贯穿着整个治疗过程。针对COVID-19急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)的管理策略中，保守的液体治疗是重要的原则[6]，同时患者还有心血管及肾脏损伤的风险，所以对患者血管内容量和心功能状态的监测是非常有必要的，应进行反复及连续的血流动力学评估以指导治疗。为了更加充分地认识COVID-19血流动力学，降低重症和危重症发病率和死亡率，本综述将就COVID-19的血流动力学改变、血流动力学监测和血流动力学治疗三个方面进行总结。

COVID-19的血流动力学改变

一、血流动力学改变的原因

SARS-CoV-2感染是由于病毒进入人体后与血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE2)结合引起一系列病理损伤[7]，ACE2在肺表达(病毒入口，主要靶器官)[8]，而且在心肌也是高表达，此外在血管内皮、肾脏和肠上皮中也表达[9]，为COVID-19进展为多器官功能障碍提供了机制。造成COVID-19血流动力学改变的可能机制总结为以下五点：①细胞炎症因子风暴：多项研究表明重症COVID-19患者血液中，单核细胞去化蛋白-1(MCP-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、趋化因子-10(IP-10)、C反应蛋白、IL-2和IL-6等炎症因子水平较轻症患者显著升高[10-12]，而多种细胞因子迅速大量产生，是引起ARDS和多器官功能衰竭的原因之一。②呼吸衰竭：COVID-19肺损伤病理改变主要呈弥漫性肺泡损伤和渗出性肺泡炎[13]，肺泡换气功能受损，最终引起顽固性低氧血症，造成全身缺氧状态。③心血管并发症：可能与SARS-CoV-2感染引起的心肌损伤和本身合并有心血管疾病患者风险增加有关，表现为急性心肌损伤、爆发性心肌炎、充血性心力衰竭、心律失常和循环衰竭等[14-16]，可能机制包括需求性缺血、急性心肌炎、全身炎症反应、微血管缺血性损伤等有关[17-18]。④凝血功能障碍：由于全身炎症反应、血小板活化、内皮功能障碍以及淤血，COVID-19患者可能更容易在静脉和动脉循环中发生血栓性疾病，如弥散性血管内凝血、肺栓塞以及微血管血栓形成等[19-20]。⑤肾功能不全：急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)特异性机制，包括SARS-CoV-2与肾脏细胞ACE2受体结合直接造成损伤、肾素-血管紧张素-醛固酮系统失衡、促炎细胞因子升高和微血管血栓形成[4]，导致肾脏清除能力减弱。

二、血流动力学改变的表现

COVID-19血流动力学改变以危重型为主，但重型病例也已造成肺损伤导致呼吸困难(缺氧)，当无其他基础疾病和合并症时，血流动力学尚未改变(代偿)，但可能发生心肌损伤和心律失常等并发症[21]，易引起血流动力学改变(失代偿)导致不良后果，应密切监测生命体征、氧合、心肌标志物水平、感染及其他临床恶化指标以早期预警，尤其要关注合并有高血压、糖尿病、冠心病、慢性肺部疾病和肿瘤等基础疾病的老年患者，当进展为呼吸衰竭、脓毒症时，及时给予支持性治疗，防止向危重型转化。

对于危重型病例，当机械通气应用高呼气末正压(positive end expiratory pressure,PEEP)时，再加上危重患者常伴有凝血功能障碍引起血管内血栓形成(如肺血栓)，导致肺动脉压升高、右心功能障碍和终末器官(如肾)灌注不足[22-23]。另外，危重患者中有67%会出现休克[24](全身低血压(收缩压<90mmHg或平均动脉压<65mmHg，1mmHg=0.133kPa)、器官灌注不足和细胞氧代谢异常)，在现有的病例中观察到四种类型休克[25]：(1)分布性休克：脓毒血症是主要原因，同时还伴有细胞因子风暴综合征，导致血管舒缩功能丧失，外周血管总阻力下降导致血压下降。(2)心源性休克：COVID-19急性心肌损伤(以肌钙蛋白水平升高定义)发生率在20%～30%[26-27]，原因为心肌缺血、心肌炎、应激性心肌病以及少见的急性斑块破裂，可表现为单或双心室衰竭[18]，在COVID-19病例中观察到因心肌炎导致严重的左心室衰竭、因肺栓塞或急性肺心病导致右心室衰竭以及ST段抬高型心肌梗死合并心衰和休克[28-29]。(3)梗阻性休克：COVID-19与凝血障碍和血栓形成风险增加有关，尽管有适当的预防和治疗性抗凝，仍有一些血栓事件发生，而急性肺栓塞占所有急性血栓并发症的81%[30]，Wichmann等人[31]在对12名因COVID-19死亡的患者进行尸检发现，急性肺栓塞是其中4名患者的直接死亡原因。在机械通气时也可能发生动态肺过度充气或气胸而导致血流动力学突然恶化[25]。此外，Dabbagh等[32]还报道了1例COVID-19患者因出血性病因而发生心脏填塞。(4)低血容量性休克：可能与摄入不足、发热引起不感性失水增加和腹泻等原因相关，另外也可能因担忧补液加重肺水肿和低氧血症而输入不足，此外COVID-19相关凝血功能障碍和抗凝治疗使出血成为了一个潜在因素[25]。总之，危重型病例大多合并多器官功能不全综合征，血流动力学恶化是上述器官功能损伤的共同表现。

三、血流动力学改变的共性与特性

COVID-19与其他病毒性肺炎导致严重ARDS的血流动力学改变在一些方面具有很高的一致性，但也有其特性。第一，COVID-19具有ARDS典型的弥漫性肺泡损伤特征以及肺血管广泛存在血栓形成并伴有微血管病变，但COVID-19肺血管内皮细胞损伤更为严重，而且肺泡毛细血管血栓发生率和肺血管新生的程度都远高于其他病毒性肺炎，微血栓的存在以及新血管形成，导致更不匹配的通气-血流(V/Q)比，造成难治性低氧血症[33-34]，组织氧需-氧供不平衡；第二，严重ARDS易出现肺源性心脏病，因肺泡血管结构破坏和血栓形成，引起肺动脉阻力升高、右心后负荷增加，加之低氧和高碳酸血症会导致肺动脉收缩，还有机械通气PEEP的应用等，导致肺动脉压力升高，进而右心室代偿性扩大，室壁张力增加、收缩功能下降，进一步增加左心室压力，而左心室压力升高又会影响左心房压力，导致肺血流回流阻力增加，不仅增加肺水肿风险，又会进一步使右心扩大、左心压力继续增加，造成肺与心脏之间的恶性循环。COVID-19具备相同的血流动力学改变，但其进展快速会加重上述改变的程度[35]。第三，COVID-19会攻击全身各个组织器官，主要是肺脏，但也观察到小血管中形成清晰的血栓以及脾脏、心脏、肝脏和肾脏中细胞的变性和坏死[36]。其他病毒性肺炎除肺以外，也会造成肺外器官相关病理改变，如急性肾小管坏死、脾淋巴细胞消耗和肝脏损伤等[37]，但COVID-19影响血流动力学改变的肺外器官损伤有其特点，如攻击心肌细胞，造成心肌损伤、心肌收缩抑制，进一步加重肺-心恶性循环；攻击肾脏细胞，导致肾脏内分泌反应造成钠水潴留，加重肺血流负荷、造成或加重肺水肿。第四，COVID-19同其他病毒性肺炎一样，重症病例常合并有多种类型休克。首先，重症病例均呈现“细胞因子风暴”[38]，多种炎症介质的释放最终导致分布性休克；而在升压药物维持循环的同时，外周血管阻力升高，又造成梗阻性休克；此外，为了减轻肺水肿常限制液体入量以及使用利尿剂，会造成容量不足引起低血容量性休克。COVID-19重症患者常合并有心血管、肺等多种基础疾病，使得血流动力学改变更加复杂多变。最后，COVID-19血流动力学改变相比于其他病毒性肺炎在病程进展上有其特性，需额外关注，但急性重症病毒性肺炎的血流动力学改变具有共性特点：严重低氧血症、心-肺恶性循环和多脏器功能衰竭。

COVID-19的血流动力学监测

危重型患者可合并休克，必要时需进行血流动力学监测以指导液体管理和血管活性药物使用，改善组织灌注[13]。表1列出了COVID-19的血流动力学监测技术的测量方法、参数以及优缺点。

表1 COVID-19的血流动力学监测技术

Rozental等[39]认为对于COVID-19患者的血流动力学监测应以PAC作为首选，它可以最大限度地提高监测能力，能够提供准确评估患者容量状态及心功能的多种参数，另外还可以减少医护人员在隔离病区的暴露，减少个人防护物资的消耗。而PiCCO因其微创性，其特点在于还能够评估前负荷(GEDV)及肺水(EVLW、PVPI)，对其优化可以使ARDS患者氧合指数恢复地更快以及减少呼吸机支持时间，可作为替代方案。Evrard[40]和Teran[41]等认为TEE可在重症患者俯卧位期间(12～16h/d)提供高质量的超声影像，是有效的血流动力学监测手段，但TEE是经口内窥镜操作，可能面临更大的飞沫传播和病毒接触的风险，医务人员需做好防护。而李绪言、杜斌等[42]建议在当前疫情下，不推荐床边复杂的有创血流动力学监测。条件许可时，可采用超声多普勒监测等无创、便捷的手段，以正确处理不同类型休克，有助于合理地选用血管收缩药物。李海潮等[43]也认为，床旁超声能够快速、便捷地协助判断氧合恶化的病因，可结合心脏超声评估有无心肌损伤导致的左心功能衰竭、高PEEP应用后的急性肺心病等，同时通过观察下腔静脉直径和变异度，可以有效协助容量管理。但在高度传染性疾病中使用超声可能会通过受污染的机器传播感染，与患者的密切接触增加了感染的风险，医护人员应做好自身的防护以及对超声机器的消毒。因此，应根据患者的病情和所处医疗环境选择最合适的监测手段。我们也期待更加全面地创新技术，以更好地解决在污染的环境中进行监测。

COVID-19的血流动力学治疗

重症血流动力学治疗是以血流动力学理论为基础，根据机体的实时状态和反应，目标导向的定量治疗过程[44]。根据连续及动态的血流动力学监测，积极评估容量状态及心功能，迅速纠正血流动力学紊乱，是救治危重COVID-19患者的关键环节。

一、准确而积极的容量管理策略

COVID-19合并ARDS的肺部主要特征改变为血流动力学紊乱导致的肺水肿，精准的液体管理可减少肺水肿、气血失调和上皮-间质-内皮单元的进一步伤害，是改善顽固性低氧和减轻进一步肺损伤的重要策略[35]。在尚未出现休克的情况下，采用保守的液体治疗达到每天-0.5～-1.0L的液体负平衡[6]，当出现血流动力学改变时，应仔细鉴别原因，由于COVID-19患者常为低血容量休克，可先给予恰当液体复苏，选用具有潜在肾脏保护作用的平衡晶体溶液[45]，可参考脓毒症休克的集束化治疗，3 h内给予30mL/kg液体复苏，复苏过程中要密切监测氧合变化，以免容量过负荷加重肺损伤[46]。此外，减少重力依赖性血流及肺水分布，以减轻通气血流比例失调和自我损伤的恶性循环具有重要意义[35]。俯卧位通气可改善血流分布异常及通气血流比例失调，对患者的氧合改善及右心障碍起到重要作用。

二、合理使用血管活性药物

采用问题导向的血流动力学追踪以明确循环不稳的原因，在充分液体复苏的基础上，首选去甲肾上腺素维持平均动脉压(MAP)≥65mmHg[24]。对于分布性休克，若单用去甲肾上腺素无法达到目标MAP(60～65mmHg)，可添加血管加压素，若在液体复苏和大剂量去甲肾上腺素情况下，仍有心功能不全和低灌注表现，应给予多巴酚丁胺[24]。对于心源性休克，去甲肾上腺素是首选升压药，若经血流动力学监测心输出量持续严重降低伴器官灌注不足，可给予多巴酚丁胺或肾上腺素等正性肌力药物[47]。在使用血管活性药物的同时，要密切监测肾功能及尿量、尿色变化，警惕AKI的发生。危重患者往往合并多种类型休克，相互转化，应进行连续的血流动力学评估，对前负荷、心肌收缩力及后负荷，进行动态、精确地调控[44]。

三、适时机应用机械支持

当危重患者在最优机械通气条件下(FiO2≥80%，潮气量6mL/kg理想体重，PEEP≥5cmH2O)，且应用保护性肺通气策略及俯卧位通气对改善氧合效果不佳，排除禁忌后，应在缺氧造成多器官损伤之前及时启动体外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)。达下列条件之一即可尽早启动[13]：①PaO2/FiO2<50mmHg超过3 h；②PaO2/FiO2<80mmHg超过6 h；③动脉血PH<7.25且PaCO2>60mmHg超过6 h，且呼吸频率>35次/分；④呼吸频率>35次/分时，动脉血PH<7.2且平台压>30cmH2O；⑤合并心源性休克或心脏骤停。此外，连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)除部分替代肾脏功能外，还可快速地调整容量状态至目标值，优化全身血流动力学状态[44]。应用指针[13]：①高钾血症；②严重酸中毒；③利尿剂无效的肺水肿或水负荷过多。

总 结

COVID-19不仅会造成呼吸衰竭、ARDS等肺部损伤，还可导致心肌损伤、AKI等心脏、肾脏损伤，严重者甚至还会进展为休克、多脏器功能衰竭等不良后果，血流动力学改变是病情加重的关键特征。在理解COVID-19血流动力学改变的基础上，选用最合适的方法进行血流动力学监测，以进行目标导向的定量治疗，对挽救患者生命具有重要意义。结合目前国内外疫情的现状，在如何降低COVID-19病死率方面，对危重患者血流动力学监测及治疗应是下一步研究重点。随着对COVID-19血流动力学的认识逐渐加深以及治疗经验的积累，COVID-19的病死率必然会逐步下降。