早产儿支气管肺发育不良危险因素的研究进展

2021-10-29王华伟朱雪萍

临床肺科杂志 2021年11期

王华伟朱雪萍

支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia , BPD)是以肺泡简单化、肺血管发育迟缓，伴肺纤维化、肺不张及囊性变为病理特征的慢性肺部疾病，多见于早产儿，对早产儿心肺功能及神经发育的影响可延至成年[1]。自1967年首次报道BPD以来，其发病率居高不下，美国超早产及超低出生体重儿(出生胎龄<28周/出生体重<1000g)BPD的发生率约40%，且近20年未见明显下降[2]；而我国，超早产及超低出生体重儿BPD发生率超过50%[3]，BPD已成为影响早产儿，尤其超早产儿救治的关键瓶颈问题。目前尚无有效治疗方法，临床以综合支持为主，而针对其发病的危险因素进行预防，成为减少BPD发生的关键[4]。本文对影响BPD发生、发展的危险因素进行综述如下。

BPD是在遗传易感性基础上，氧中毒、气压伤或容量伤及感染或炎症等多种因素造成不成熟肺的损伤和损伤后的异常修复。产前、产时及产后多种因素均可影响BPD的发生、发展。

产前因素与BPD的发生、发展

一、遗传易感性

2008年，美国国立卫生研究院(The National Institutes of Health Workshop, NIH)指出遗传在BPD的发病中起重要作用，遗传基因-环境相互作用不仅增加了BPD的发病率，也加重BPD的严重程度[5]。近年来，通过全基因组关联分析(Genome-Wide Association, GWAs)、全外显子测序分析等方法发现了涉及肺泡及肺血管发育、炎症反应、肺纤维化、血管再生及氧化应激等与BPD发病密切相关的易感基因及产物[6]。Hamvas等[7]通过对765例早产儿进行外显子测序，发现BPD患儿牵连蛋白激酶-A(Protein Kinase A , PKA)、丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase,MAPK)、神经调节因子受体(Neuregulin Growth Factor Receptor, NRGFR)及表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)等信号通路相关基因表达明显异常。目前包括组蛋白修饰、非编码RNA(non-coding RNA, ncRNA)和DNA甲基化等表观遗传学机制在肺部疾病中的作用备受关注，参与了正常肺发育及慢性肺疾病的形成过程[8]。BPD遗传易感性有多种基因参与，但具有较大的异质性，且缺乏大样本人群及动物实验的验证，至今尚未发现与BPD的发生关系明确的关联基因。未来，随着高通量测序技术的广泛应用，大量与BPD相关的新的候选基因可能被发现，BPD的遗传学研究也将更加深入和高效。

二、未使用产前激素

产前激素可诱导肺发育成熟和肺表面活性物质的生成。2016年美国妇产科医师学会(ACOG)建议使用产前激素促进胎儿肺成熟，并指出早产前应用激素是一项可改善早产儿结局的重要产前治疗措施[9]；2019欧洲新生儿呼吸窘迫综合征(Neonatal Respiratory Distress Syndrome, NRDS)诊疗指南也建议妊娠23～34周、在未来1周有可能分娩的孕妇应给予产前激素促进胎儿肺成熟[10]；而在中国，出生体重小于1000克早产儿产前激素使用率也达到了87.5%以上[11]。美国NIH发布的一项纳入11022名出生体重≥401g、胎龄22～28周早产儿的多中心研究显示，应用全疗程或部分疗程产前激素均可降低早产儿死亡率、肺表面活性物质及机械通气的使用率，但存活者BPD发生率却无明显差异[12]，这可能是各中心BPD诊断标准和较低胎龄早产儿出生率不同，导致统计的BPD发生率无差异。

三、孕妇孕期感染

孕妇感染，如绒毛膜羊膜炎，可引起胎儿炎症反应及肺纤维化，与早产儿BPD发生密切相关。一项纳入158项临床研究的荟萃分析显示，孕妇绒毛膜羊膜炎可影响早产儿出生胎龄和体重，并与早产儿败血症、BPD的发生密切相关，但与NRDS的发生无明显相关，考虑孕妇产前感染在某种程度上可促进肺成熟，对肺发育具有一定的保护作用[13]。Glaser等[14]利用微生物培养和聚合酶链反应技术筛选胎龄小于30周早产儿脐带血及鼻咽拭子解脲支原体感染情况，发现解脲支原体感染且持续时间大于5天的早产儿，体内TNF-α、白细胞介素-17(Interleukin-17, IL-17)和基质金属蛋白酶-8(matrix metalloprotein-8, MMP-8)的表达增加，败血症及BPD的发生风险增加。

四、孕妇吸烟、污染空气暴露

孕妇吸烟、尼古丁暴露可增加体内炎症介质释放，改变胎盘功能，影响胎儿肺脏发育与功能，使BPD发生风险增加2倍以上，与胎儿DNA甲基化有关，影响胰岛素样生长因子-1(Insulin-like growth factor-1, IGF-1)相关基因的表达，尤其影响肺脏器官[15]。此外，Yue等[16]将孕鼠暴露于细颗粒物PM2.5环境中，发现可引起胎盘炎症反应、胚胎重量和长度下降、抑制肺泡上皮细胞及肺间质细胞分化、终末气管生成减少、肺内PM2.5结合金属 (铅和铜) 含量增加，同时，干扰肺发育相关基因(Nkx2.1、Tbx4、Tbx5、Sox9)的表达。

五、胎儿生长受限

胎儿生长受母体、胎盘及胎儿等多种因素影响，胎儿生长受限(Fetal growth restriction, FGR)可引起胎儿支气管发育受损、肺泡数量减少。葡萄牙一项纳入614名胎龄24～30周早产儿的多中心研究发现，FGR是BPD发生的独立危险因素，使BPD的发生风险增加5倍以上[17]。Lai等[18]通过建立小鼠FGR模型，发现FGR可导致小鼠肺泡、肺血管数量减少及肺泡间隔增大，同时，降低了肺血管内皮生长因子-A (Vascular endothelial growth factor-A,VEGF-A)、一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase, NOS)及缺氧诱导因子-1α(Hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)等的表达，并出现肺泡细胞DNA甲基化。

产时及新生儿因素与BPD发生、发展的关系

一、早产及低出生体重

早产、低出生体重儿的肺发育不成熟是BPD发生的重要因素之一。我国一项包含25家NICU的多中心研究显示，胎龄<26周、26～27+6周、28～31+6周和32～33+6周早产儿BPD发生率分别为76.3%、37.9%、11.4%和3.7%[19]。限于目前预防控制早产的方案和措施有限，早产有时不可避免，处于小管期(胎龄17～27周)或囊泡期(胎龄28-35周)的肺发育程度低，感染、炎症、高氧、缺血等可引起炎症细胞肺内聚集，大量氧自由基和蛋白酶释放，肺微血管通透性增加，肺间质、肺泡和小气道水肿，肺泡及血管内皮细胞发生氧化应激性损伤，出现发育停滞及异常修复，导致BPD[20]。

二、男孩

男性被认为与包括BPD在内的多种早产疾病相关，Balaji等[21]发现男性Notch信号通路及纤维化相关基因特点，更易出现高氧诱导的肺损伤及纤维化。Leary等[22]通过高氧暴露建立幼鼠BPD模型，发现雌鼠肺泡完整性更好、肺泡蛋白渗漏及肺泡灌洗液中的炎性细胞含量更低。

三、新生儿呼吸窘迫综合征

NRDS是“经典型”BPD的重要原发病，NRDS合并母亲绒毛膜羊膜炎的早产儿BPD的发生率更高[23]。NRDS患儿因具有气体交换功能的Ⅰ型肺泡上皮细胞和分泌肺表面活性物质的Ⅱ型肺泡细胞未分化完成，常需机械通气、吸氧等治疗，暴露于高氧/高压力的呼吸支持下，未成熟气管及肺泡受损，并促使炎性细胞因子和趋化因子释放，产生炎症及氧化应激性损伤，导致肺发育停滞及气道重塑，最终进展为BPD，预防NRDS、改善NRDS患儿生后的呼吸管理，是控制BPD发生的重要环节[24]。

四、动脉导管持续开放，

动脉导管未闭(Patent Ductus arteriosus, PDA)在早产儿中多见，生后氧气诱导动脉导管收缩机制不成熟，导管持续开放，与BPD发生密切相关，PDA的治疗可预防BPD，早产儿PDA持续开放时间越长，BPD发生风险越大[25]。Clyman等[26]通过分析423名胎龄小于28周的早产儿，发现存在中-大PDA且持续时间超过7天，BPD的发生率明显增加。

五、产房不合理干预

早产儿出生时即存在发生急性肺损伤的风险，围生期窒息及复苏时高氧、高气压均可导致肺损伤，造成肺泡氧自由基和蛋白酶释放，肺泡及血管内皮细胞出现过氧化应激性损伤[27]。在产房和出生后第一个小时内应采取合理的干预措施，如保持体温、持续肺膨胀、控制氧浓度、尽早及低侵入性给予肺表面活性物质等，以预防BPD。Peleg等[28]观察发现，产房内保持早产儿体温，可减少住院期间输血量及机械通气时间，败血症及BPD的发生率也有所降低。

产后因素与BPD发生、发展的关系

一、机械通气及高浓度氧气吸入

发育不成熟的肺脏易受高浓度氧气及机械通气损害，但为保证早产儿存活，有时不得不使用这些可能会造成或加重早产儿BPD的医疗手段，高潮气量和高气道压可直接损伤气道和肺泡，破坏肺结构，出现肺泡融合、肺气肿、肺泡渗出等，并促发炎症因子释放，加重肺损伤，高氧环境下，成纤维细胞增殖周期阻滞于G2/M期，促炎及促纤维化因子(TNF-α、IL-1、IL-8、MMP3)、凋亡因子(PAI-1、IL1-α、IL1-β、IL-6、LAP)的表达增加，导致成纤维细胞损伤[29]；高氧也可加速气道平滑肌细胞凋亡，改变气道结构和功能，导致肺泡血管简单化、肺小动脉减少、右心肥大。Nakanishi等[30]通过研究高氧暴露早产幼鼠肺超微结构，发现幼鼠肺毛细血管内皮细胞分布稀疏、肺血管塌陷、血-气交换屏障增厚、肺动脉内径增厚及右心室肥厚等改变，这可能也是BPD继发肺动脉高压的机制。

二、感染

生后感染导致大量炎症细胞因子肺内聚集，肺泡及血管内皮细胞出现炎症性损伤，阻碍肺泡及肺血管的进一步发育，与BPD密切相关。Dolma等[31]分别将有、无呼吸道感染的两组小鼠置于高氧环境中，发现呼吸道感染小鼠肺结构完整性差、中性粒细胞聚集、肺部炎症标志物显著增加。Menden等[32]通过构建脓毒症小鼠模型，发现脓毒症诱导肺内成纤维细胞生长因子FGF2、FGF7表达下降、基质金属蛋白酶-9升高，抑制组蛋白去乙酰化酶及弹力蛋白的表达，导致肺泡简单化、肺泡间距增加及肺泡计数减少。

三、宫外发育迟缓

营养供应障碍导致早产儿生长发育落后，也可导致肺结构和功能发育落后，影响肺组织和肺泡细胞功能，导致急性和慢性呼吸道疾病；代谢组学目前也是BPD和其他新生儿疾病的研究热点，提示氨基酸、酰基肉碱和脂肪酸等特定代谢物在肺损伤和修复、炎症和免疫调节方面具有重要意义。同时，也有证据表明，母乳喂养可通过调节微生物组成及免疫应答，恢复抗生素治疗导致的菌群紊乱来预防BPD的发生[33]。