基于数据挖掘中医孕前干预复发性流产用药规律分析

徐哲昀 陈晓菲 王颖巨 张盈盈 雷 蕾 丁彩飞

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）指女性与同一配偶多次发生早期妊娠丢失。不同国家地区关于该病的诊断标准存在差异，我国最新指南将RSA 定义为连续发生2 次及以上妊娠28周前的胎儿丢失（包括连续生化妊娠）[1]。育龄期女性RSA 发病率0.5%～1%[2]，该类患者再次妊娠流产风险达50%以上[3]。西医治疗主要采用免疫疗法、抗凝、抗血小板聚集、内分泌调节、宫腔镜手术、辅助生殖技术等[1]，但部分方法的有效性、安全性、获益与风险仍有待进一步评估[4]，且RSA 西医病因具有异质性，临床诊疗难度较高，成为当前生殖医学界亟待解决的重难点问题之一。近年研究表明，中医（含中西医结合）孕前干预能改善患者再次妊娠的生育结局，并通过“辨证论治”简化病机，统领治则，其规律值得研究推广，但各医家经验有异，组方变化灵活，临床可重复性较低。因此，本研究拟通过分析近10 年中医孕前干预RSA 的相关文献，挖掘用药规律，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以“复发性/习惯性/反复+流产/自然流产/胚胎丢失/胎儿丢失/妊娠丢失/妊娠失败”（前后词组两两组合）、“滑胎”“RSA”“中医”“中西医”为检索词，检索中国知网、万方数据库、维普网、中国生物医学文献数据库中有关中医孕前干预RSA 的文献。检索时限为2011 年1 月1 日—2021 年1 月31 日。

1.2 纳入标准（1）中医（含中西医结合）孕前干预RSA 的临床研究；（2）研究对象均符合RSA 诊断标准[1，5-8]（所列5 种诊断标准任意1 种符合即可），夫妻双方染色体正常，男方精液常规正常，排除先天性生殖系统结构异常、生殖道感染、肝肾功能异常、血液系统疾病、恶性肿瘤、精神障碍等基础疾病；（3）采用口服中药汤剂或免煎剂治疗，报道具体药物组成；（4）经研究证实疗效确切。

1.3 排除标准（1）重复、多语言发表或临床资料有重叠的文献；（2）仅含试孕当月处方的文献；（3）个案报道。

1.4 文献筛选与信息提取 根据纳入、排除标准筛选文献，提取文献中中药处方信息，录入Microsoft Office Excel 2019 软件。若使用中药调周法则分别提取经前期（黄体期）、经后期（卵泡期）处方信息。上述操作由2 名研究人员独立完成并相互校验，保证数据准确无误。

1.5 术语规范化 在不改变中药主要功效的前提下，根据《中华人民共和国药典》[9]规范中药名称，如“桑葚”“桑葚子”统一为“桑椹”，“川断”“炒川断”“炒续断”“盐续断”统一为“续断”，对于未收录者如“紫河车”予以舍弃。根据《中药学》[10]规范中药的性味、归经、功效，为便于统计，将“微苦”“微甘”分别统一为“苦”“甘”，“微寒”“微温”分别统一为“寒”“温”。

1.6 数据分析 应用Microsoft Office Excel 2019软件进行频次统计；应用SPSS Modeler 18.0 软件中的Apriori 算法进行关联规则分析；应用SPSS Statistic 25.0 软件中的Pearson 相关性算法进行系统聚类分析。

2 结果

2.1 一般资料 共检索到文献3702 篇，经筛选最终纳入141 篇，包含处方166 张。

2.2 频次统计

2.2.1 高频药物 本研究涉及127 味中药，累计使用频次为1794 次，频次≥15 的中药（高频药物）共28 味，占总频次的81.22%，按频次由高到低依次为菟丝子、白术、续断、当归、白芍、熟地黄等（见表1）。

表1 中医孕前干预复发性流产高频药物统计

2.2.2 药物性味与归经 性味、归经统计显示，中药四气以温性最多，出现864 次，占总频次的48.16%，其次为平性（见图1A）；五味以甘味最多，出现1174次，占总频次的41.34%，其次为苦味、辛味（见图1B）；归经以肝经最多，出现1206 次，占总频次的26.84%，其次为肾经、脾经（见图1C）。

图1 中医孕前干预复发性流产药物性味、归经雷达图

2.2.3 药物功效 功效统计显示，RSA 孕前处方包含16 类功效的药物，其中补虚药最多，出现1153次，占总频次的64.27%，以补阳药、补气药居多，余按频次由高到低依次为活血化瘀药、收涩药、祛风湿药等，见表2。

表2 中医孕前干预复发性流产药物主要功效

2.3 关联规则分析

2.3.1 对药组合基于关联规则分析对药使用情况，设置最低支持度为20.00%，最小置信度为72.00%，提升度≥1.00，结果显示符合条件的对药共23 项，按支持度由高到低依次为菟丝子-续断、白术-菟丝子、熟地黄-当归等（见表3）。

表3 中医孕前干预复发性流产常用对药组合

2.3.2 角药组合基于关联规则统计角药使用情况，设置最低支持度为27.50%，最小置信度为72.00%，提升度≥1.00，结果显示符合条件的角药共16 项，按支持度由高到低依次为白术-菟丝子-续断、续断-白术-党参、桑寄生-菟丝子-续断等，见表4。

表4 中医孕前干预复发性流产常用角药组合

2.4 聚类分析 对使用频次≥15 的高频药物进行系统聚类分析，生成树状图（见图2），结合方剂学、中医妇科学知识，认为将药物分为3 类聚类效果较好，并根据中药学理论归纳各类别药物的功效（见表5）。

表5 中医孕前干预复发性流产高频药物聚类分析

图2 中医孕前干预复发性流产高频药物系统聚类树状图

3 讨论

本研究通过分析近10 年中医孕前干预RSA 的临床文献，发现“肝脾肾虚，瘀血阻滞”是该病的病机特点。肾为生殖之根，脾为气血之本，肝为女子先天，肾精气亏虚则无以荫胎，脾胃气血虚弱则无以荣胎，肝气郁血虚则无以安胎，是以肝、脾、肾三脏对胚胎发育尤为重要。从“瘀”论治滑胎起源于清代《医林改错》，该理论认为瘀血内阻，占据血室，新血难生，胎元失养，故屡孕屡堕，与现代医学所揭示的血液异常高凝状态、子宫-胎盘灌注不足所致RSA[11]有相似之处，且该病患者往往反复清宫，金刃易伤胞宫，局部脉络瘀滞[12]，上述二者均为活血化瘀法防治滑胎的理论基础。因此，RSA 孕前调理当以补益肝脾肾为基础，辅以活血祛瘀，防治未病，预护胎元。

本研究发现RSA 孕前处方中补虚药、活血化瘀药使用频次较高，补虚药以补阳、补气药物为主。菟丝子是补益肝肾安胎的代表药物，在本研究中出现次数最多，其主要化学成分菟丝子黄酮有雌激素样作用，可通过调节下丘脑-垂体-卵巢轴功能、调控滋养细胞增殖与凋亡、改善母胎免疫耐受等途径改善RSA 患者妊娠结局[13-16]。此外，白术功擅健脾益气安胎，续断专于补肾养肝安胎，熟地黄、党参虽无安胎之效，但前者入肝、肾经，能补血填精，后者入脾、肺，可养血补气，诸药配伍，调补肝、脾、肾三脏，培补先后二天，有预培其损、预护胎元之用，是为治本之法。RSA 患者正气多虚，肝脾肾亏损，故针对血瘀之实不可妄投攻伐，而宜疏养结合，常用当归、川芎、丹参、白芍、赤芍、牡丹皮等养血活血，扶正化瘀，中病即止，以助胎元成实。用药整体偏于甘温，主要入肝、肾、脾经。甘药能补益虚损、益气建中，温药可温肾暖宫、通行经络，甘温并用，可起到培建中焦，温补下焦，活血通络的功效，有利于胚胎着床、发育。肝、脾、肾统领妇人诸病，与受孕、安胎关系密切，故孕前调理以此三经药物为主，重视扶正，兼顾祛邪，体现RSA 孕前补益肝脾肾为主，辅以活血化瘀的防治原则。

关联规则分析显示，多数对药、角药由补益肝脾肾药物组合而成，经研究证实，此类组合可通过产生内源性雌孕激素、改善黄体功能、诱导封闭抗体产生、调节淋巴细胞亚群、促进滋养细胞增殖等机制防治RSA[17-20]。补虚药亦常与活血化瘀药配伍，此类组合被证实具有调节母胎免疫平衡、促进母胎界面血管生成、降低抗心磷脂抗体水平、改善血栓前状态、提高子宫内膜容受性、修复宫腔粘连等作用，为再次妊娠创造有利条件[21-25]。

系统聚类分析共获得3 个核心药物组合。C1 药组以寿胎丸合四君子汤为基础，具有补益肝脾肾，固冲安胎之功。寿胎丸是补肾安胎代表方剂，研究表明该方有提高封闭抗体滴度、降低抗磷脂抗体水平、抑制器官移植免疫排斥等作用，均为预防RSA 发生的可能途径[26-28]。四君子汤是健脾益气经典方剂，在防治RSA 时多与寿胎丸联用，配伍杜仲、砂仁等安胎之品，提前安胎，体现该病重视扶正、预护胎元的防治思路[29-30]。C2 药组取地黄丸补泻并用组方思路，其中山药、山茱萸平补肝脾肾，茯苓健脾燥湿，赤芍、牡丹皮凉血化瘀，合而用之，可补益肝脾肾，祛化瘀浊，补虚而不壅滞，祛邪而不伤本，尤其适用于虚瘀夹杂者。C3 药组由四物汤配伍补阳药、稍佐补阴药而成。隋唐至宋朝间，许多医家意识到内寒与RSA 的相关性，从“子脏风冷”辨治滑胎，创“紫石英丸”“卷柏丸”等温肾暖宫之剂[31]。研究表明，补阳药可健全黄体功能、改善盆腔血供、增加子宫内膜容受性[32-33]。在温补肾阳方剂中配伍少许滋补阴精之品，既防温燥太过，又可阴中求阳，鼓舞阳气生发。聚类分析较清晰地展示了中医孕前干预RSA 的组方规律，反映中医扶正为主，祛邪为辅，重视温补，辅以化瘀的用药特色。此外，多数孕前处方本身即有安胎功效，充分体现中医“防治未病”理念，强调该病孕前干预的重要性。本研究通过分析中医孕前干预RSA 的相关文献，初步归纳了RSA 孕前用药规律。该病的中医治疗以补益肝脾肾为基础，重视温阳益气，辅以活血化瘀，将安胎时机前移，突出中医“未孕先防、预培其损”的疾病防治理念，可为临床遣方用药提供参考。