炎症指标模型预测胃癌患者预后的效果

陈仙梅，李小非，于晓兵

(宁夏回族自治区人民医院 消化科，宁夏回族自治区 银川 750000)

最新数据显示，全球范围内胃癌的死亡人数为恶性肿瘤的第2位[1]，虽然胃癌的综合治疗飞速发展，主要治疗方式包括手术、化疗、放疗、生物免疫疗法等，但术后5 a生存率仍为30%左右[2]。研究报道，胃癌的进展与预后不仅与其临床分期有关，还与其所导致的全身系统炎症反应有关。炎症相关指数血小板/淋巴细胞比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)、单核细胞/淋巴细胞比值(monocyte- lymphocyte ratio，MLR)等指标与多种实体肿瘤的预后密切相关[3-5]，因为其简单、易获得而成为研究热点。本研究分析了PLR、MLR等与胃癌预后的相关性，并构建预测模型预测胃癌患者预后，为指导临床进一步治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年5月1日至2017年 5月 31日在宁夏回族自治区人民医院接受根治性胃癌手术患者的临床资料。纳入标准：(1)首次发现胃癌，术前血常规等检验结果完整，接受胃癌根治手术治疗前未接受任何治疗，术后病理组织学诊断明确；(2)术后随访资料完整，终点事件、终点状态明确。排除标准：(1)合并自身免疫性疾病、1个月内曾有感染性疾病；(2)随访数据不完整；(3)术前、术后接受过放化疗或其他治疗。共纳入179例患者。胃癌患者淋巴结转移、 肿瘤分化程度根据国际抗癌联盟及美国肿瘤联合会颁布的第八版胃癌分期(tumor node metastasis classification，TNM)系统进行分期。共收集179例，根据术后病理检查结果，所有患者均证实为0～Ⅲ期的胃癌患者。其中男112例(62.57%)，女67例(37.43%)；年龄40～87岁，中位年龄61.41岁；Tis～T1期33例(24.6%)，T2～T3期103例(16.2%)，T4期43例(59.2%)。随访时间为7.1～48.5个月，平均36.4个月。

1.2 研究方法收集患者术前1周内血常规结果，PLR为血小板计数与淋巴细胞计数之比，MLR为单核细胞计数与淋巴细胞计数之比。MLR、PLR属于偏态分布资料，根据中位数进行分组。MLR(0.1，0.68)中位数为0.28，根据中位MLR进行分组，MLR>0.28为高MLR组，MLR≤0.28为低MLR组；PLR(41，337)中位数为137，根据中位PLR进行分组，PLR>137为高PLR组，PLR≤137为低PLR组。

1.3 随访采用门诊或住院复查、电话随诊等形式进行随访。术后第1～2 a每3～6个月随访1次，之后每6～12个月随访1次。随访截止时间为2020年12月31日。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0统计软件和R软件(3.6.1版本)进行数据分析。采用Kaplan-Meier绘制生存曲线，采用Log rank检验比较患者的生存率；采用Cox等比例风险模型进行多因素分析。使用R软件(3.6.1版本)生成诺模图，诺模图预测生存结果的校准度用一致性指数进行评价，一致性指数范围为0.5～1.0，一致性指数≤0.5表示该模型完全没有预测能力；一致性指数为0.5～0.7表示模型准确度较低； 一致性指数>0.70～0.9表示模型准确度较高；一致性指数>0.9表示模型准确度高。

2 结果

2.1 PLR、MLR对胃癌患者预后影响按照以下标准进行分层赋值，分化程度：1=分化，2=未分化。T分期： 1= Tis～T2、2=T3～T4。淋巴结转移：1=无，2=有。PLR值：1=PLR>137，2=PLR≤137。MLR值：1=MLR>0.28， 2=MLR≤0.28。不同性别、年龄的患者3 a生存率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。不同分化程度、淋巴结转移、T分期、术前PLR与MLR高低的患者3 a生存率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。PLR、MLR的生存曲线见图1、2。

表1 PLR、MLR对胃癌患者预后影响的单因素分析结果

图1 PLR与胃癌患者生存时间的关系

图2 MLR与胃癌患者生存时间的关系

2.2 影响胃癌预后的多因素分析以胃癌患者预后(生存 = 0，死亡 = 1)为因变量，单因素分析中有统计学意义的指标(MLR、PLR、T分期、淋巴结转移、病理类型)为自变量，进行 Cox 模型多因素分析，结果显示，MLR、T分期、淋巴结转移是胃癌患者预后独立影响因素。见表2。

表2 影响胃癌预后的多因素分析

2.3 构建诺模图绘制列诺模图。根据每个因素影响程度的不同，赋予其不同的权重。根据每位患者的每个指标得到不同的评分，所有指标的评分相加为总评分，可在诺模图找到相对应的预后预测结果。见图3。

图3 诺模图预测胃癌1、2、3 a生存概率

2.4 诺模图预测内部验证预测模型采用Bootstrap法对诺模图模型进行400次内部验证后，一致性指数为0.787， 95% CI为0.709～0.865，说明诺模图预测胃癌患者生存率具有良好的区分度。诺模图的校准曲线显示，校准线距离理想参考线较近，表明模型拟合性能较好。见图4。

A图为2 a生存预测，B图为3 a生存预测(X轴为模型预测概率，Y轴为实际生存率)；蓝色实线表示诺模图的预测性能，垂直于X轴的黑色实线表示95% CI。

3 讨论

最新研究证实，实体瘤中的免疫细胞数量、种类、分布等因素决定肿瘤的发展及转归[6-8]。免疫细胞主要包括中性粒细胞、单核/巨噬细胞淋巴细胞等。外周循环中的免疫细胞主要通过趋化作用到达肿瘤微环境，抑制或促进肿瘤细胞的生长。多项研究报道，炎症与肿瘤预后存在密切相关性[9-10]。其中PLR、MLR等指标与肿瘤的相关性理论基础如下。(1)肿瘤细胞可能通过细胞因子刺激巨核细胞等，促使血小板升高。最新文献报道血小板在活化过程中释放的血管内皮生长因子、表皮生长因子和白介素1β可促进肿瘤细胞生长和血管形成[11]。(2)淋巴细胞作为机体免疫应答的主要细胞，可通过分泌细胞因子增强抗肿瘤能力，例如干扰素γ和肿瘤坏死因子-α，从而促进细胞毒性细胞死亡[12]。(3)单核细胞主要通过促进肿瘤血管形成，促进肿瘤细胞浸润、迁移和穿透血管，发挥抑制肿瘤免疫应答作用[13-14]。因此，PLR、MLR比值在一定程度上代表全身系统炎症反应指标。

当机体淋巴细胞减少或血小板增多时，可引起PLR升高，淋巴细胞减少或单核细胞增多均可引起MLR的升高。Li等[15]通过meta分析对8 215例患者在内的队列研究进行分析，表明PLR升高与进展期癌症患者总生存期和无病生存降低相关。Tian等[16]共纳入11项研究，包括3 574名卵巢癌患者，结果显示，PLR升高与卵巢癌患者的总生存期相关，治疗前PLR增高可能是卵巢癌患者预后的危险因素。Lai等[17]报道了肝癌患者移植前外周血高PLR与术后肝细胞癌复发风险增加有关。本研究单因素分析结果显示，PLR、MLR与胃癌患者的预后密切相关， PLR增高组患者的生存率为71.9%， PLR降低组的生存率为85.6%，这提示术前PLR增高可能为胃癌患者预后不良因素。 MLR增高组的生存率为70.1%，MLR降低组的85.3%，差异有统计学意义；多因素分析结果显示，MLR为胃癌患者预后的独立影响因素。本研究结果与Pan等[18]研究结果一致。

诺模图是一种简单、实用的分级方法，它可以快速且直观地得到患者的预后情况。诺模图目前在各个领域都有广泛研究[19-20]。诺模图将各因素综合分析，能够预测每一位患者的预后情况。影响胃癌患者预后的常见因素主要有肿瘤浸润深度、淋巴结转移、病理类型等。诺模图根据每个因素影响程度的不同，赋予其不同的权重，最终得出总评分，预测每例患者的预后。有研究报道，应用诺模图预测非小细胞肺癌脑转移结果显示，建立的非小细胞肺癌脑转移风险诺模图的一致性指数为0.83，可以用于非小细胞肺癌患者3、5 a内发生脑转移的概率的预测[21]。目前诺模图模型预测胃癌患者预后的临床报道较少。赵骏杰等[22]通过Lauren分型、CA125、NLR等指标构建的诺模图对胃癌患者腹膜转移风险进行预测，其预测敏感性为0.79，特异性为0.89。本研究单因素分析结果显示，影响胃癌患者预后的主要因素有胃癌浸润深度、淋巴结转移、病理类型、MLR、PLR等指标，当浸润深度在T3、T4期、有淋巴结转移情况下，患者所得分值越高，所预测生存的时间越短。本研究建立的诺模图的一致性指数为0.787， 95% CI为0.709～0.865，提示该诺模图有良好的预测效果。临床可以根据此结果进一步制定相应的诊疗措施，指导临床治疗。但是本研究的不足之处在于所建模型只经过了内部验证，没有外部验证，其次本研究病例数较少，可能会出现偏差。

本研究通过分析炎症指标与胃癌患者的相关性，建立诺模图，可以较准确地预测胃癌患者的生存情况，为患者治疗方案的选择提供参考。