10 Hz高频重复经颅磁刺激对脑卒中认知功能干预效果的Meta分析

孙彩杰，占婷婷，王 燕，王丽丽，李 祥

(1.安徽中医药大学护理学院；2.安徽中医药大学第一附属医院脑病三科，安徽 合肥 230031)

脑卒中具有高发病率、高致残率、高死亡率的特点，可造成认知、运动和语言等功能障碍[1]。医学的进步使脑卒中患者的死亡率得到了良好的控制，但卒中后的功能受损会对患者的日常生活造成不良影响，尤其是脑卒中后认知功能受损的康复，一直以来都是临床研究的重难点[2]。有数据证明脑卒中后认知功能受损的发生率为20%～80%[3-4]。目前对于脑卒中后认知功能受损主要采取药物、认知和语言康复训练等，虽有一定临床疗效，但也存在费时费力以及患者配合度差等问题[5]。重复经颅磁刺激(rTMS)是一种新兴的无创神经电生理技术，其工作原理是对大脑皮层施加脉冲磁场，刺激大脑皮层引起局部或远端神经元兴奋性改变，其高频模式可以调节突触的可塑性，诱导长时程增强，达到兴奋大脑皮层功能的目的[6-7]，优点是无创、无痛、操作简单、安全性高。有研究已证实了其对改善脑卒中后认知功能受损的疗效[8]，但由于刺激频率等的不同使研究结论也不完全一致，目前已有关于rTMS在脑卒中应用的Meta分析，但缺乏高频(≥10 Hz)rTMS对脑卒中认知功能干预效果的系统评价。因此本研究着眼于刺激频率，对≥10 Hz rTMS改善认知功能的效果进行系统评价，以期为临床研究提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 文献类型选取的文献研究内容是针对脑卒中后认知功能受损的患者应用高频(≥10 Hz)rTMS干预的随机对照试验。

1.1.1 纳入标准 (1)CT和/或MRI证实为脑卒中；(2)处于稳定期或康复期的脑卒中患者；(3)观察组rTMS刺激频率≥10 Hz。

1.1.2 干预措施 观察组为高频(≥10 Hz)rTMS单独或联合常规治疗(包括药物、康复锻炼、针灸、作业疗法等)；对照组为假刺激或空白对照，可联合药物、康复锻炼、针灸和作业疗法等。

1.1.3 结局指标 (1)MoCA评分；(2)ADL评分；(3)MMSE评分；(4)NIHSS评分。

1.1.4 排除标准 (1)非随机对照试验、病例报告、综述、仅有摘要而无全文、会议报告；(2)相关结局指标未报告、数据不完整或数据有问题而无法使用的文献；(3)重复发表的文献；(4)观察组rTMS刺激频率<10 Hz或未标明刺激频率。

1.2 文献检索策略

1.2.1 数据库 计算机手动检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方(WanFang)、维普(VIP)四个中文数据库和PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science四个英文数据库。检索时限均为从建库至2021年2月17日，同时追溯纳入文献的参考文献，语言限定为中、英文。

1.2.2 检索词 采用主题词和自由词相结合的方式，具体根据各库进行适当的调整。中文检索词包括“脑卒中”“中风”“脑出血”“脑梗死”“脑血管意外”“颅磁刺激”“认知功能”。英文检索词包括：“stroke” “cerebrovascular accident” “cerebrovascular apoplexy” “brain vascular accident” “cerebrovascular stroke” “apoplexy” “Cerebral stroke” “cerebral infraction” “cerebral hemorrhage” “Transcranial Magnetic Stimulation” “rTMS” “cognitive function”，以“AND”或“OR”运算符连接。以PubMed为例，具体检索策略见图1。

图1 以PubMed为例的文献检索策略

1.3 文献筛选和资料提取由两名人员(孙彩杰，王燕)按照制定的纳排标准阅读题目和摘要，独立进行初步筛选，对符合纳入标准的文章则进行阅读全文再次筛选。对有分歧的文章进行讨论解决或请求第三方(占婷婷)协助裁定，达成共识后决定纳入或排除。资料提取内容包括作者、发表年份、研究对象平均年龄、干预措施、研究人数、结局指标。

1.4 方法学质量评价根据Cochrane协作网推荐的质量评价手册进行评价，内容包括(1)随机分组方法；(2)分配隐藏；(3)盲法；(4)结果数据的完整性；(5)其他偏倚来源。每个要点的评价用语为Yes(是)、No(否)和？(不清楚)表示，由两名研究者(孙彩杰，王丽丽)讨论得出结果，如有分歧则请求第三方(占婷婷)协助解决。

1.5 统计学分析采用RevMan 5.3软件对数据进行统计分析。本次研究纳入的指标均为连续型变量，因此采用均方差(MD)或标准均数差(SMD)，对所有数据设置95%置信区间(CI)。研究结果进行异质性分析，根据P和I2值判断异质性的大小，若P<0.1，I2≥50%则表示研究间存在异质性，此时应采用随机效应模型；若P≥0.1，I2<50%证明研究间同质性良好，可采用固定效应模型。对异质性较大者则采用亚组分析或敏感性分析寻找异质性来源。

2 结果

2.1 文献检索结果初步共检索到文献1107篇(中文数据库951篇，英文数据库156篇)。中文文献导入NoteExpress软件查重后剩余294篇，英文文献导入EndNote查重后剩余34篇。阅读题目和摘要初筛后剩余33篇(中文24篇，英文9篇)，根据纳排标准进一步阅读全文最终纳入9篇[9-17]，均为中文文献。文献筛选流程见图2。

图2 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征经层层筛选最终纳入9个RCT[9-17]，合计767例脑卒中患者(对照组386例，观察组381例)，纳入的研究中各组基线因素大致匹配，具有可比性，所有研究均未报道不良反应或治疗副作用。各研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 所纳入研究的质量评价纳入的9项研究中有1项研究采用SAS系统随机分组方法来进行分组[17]；4项研究[12-14，16]采用随机数字表进行分组；3项研究[9-11]仅提及随机但未阐述具体方法；剩余1项研究[15]未提及随机。有1项研究[9]提及盲法未说明方法，其余8项研究[10-17]均未提及有无采用盲法。所有研究都没有描述分配隐藏方案，文献整体质量一般。具体评价结果见表2、图3。

表2 纳入研究的质量评价

图3 纳入文献的偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 MOCA 有7项研究[9-10,12,14-17]进行了MOCA评分，合计627例患者，对照组311例，观察组316例。各研究干预后MOCA评分均优于干预前。Meta分析结果显示存在异质性(P<0.1，I2=83%)，敏感性分析结果稳定性良好，异质性未发生本质变化，未发现异质性来源。根据疗程、是否联合药物、研究对象平均年龄、发表年份等因素对纳入的研究进行亚组分析，发现分为2018年、2019年和2020年3个亚组时异质性有所分散。2018年组纳入2篇文献[10,14]，合计121例脑卒中患者，异质性检验结果I2=0%，采用固定效应模型进行分析，结果显示[MD=3.57，95%CI(1.66,5.48)，P=0.0002]。2019年组共2篇文献[12,17]，合计240例患者，合并效应量得各研究间具有同质性(I2=0%)，固定效应模型结果：[MD=4.56，95%CI(4.0,5.11)，P<0.00001]。2020年组3篇文献[9,15-16]共266例脑卒中患者，因异质性较大(I2=94%)，且异质性来源无法明确，故采用随机效应模型分析得[MD=3.89，95%CI(3.33,4.45)，P<0.00001]。结果表明三组结果都具有统计学意义，虽然异质性较大，但疗效和可信区间都在效应线右侧，可见临床异质性较好，可认为观察组rTMS对脑卒中患者MOCA的提高优于对照组(图4)。

图4 观察组与对照组MOCA评分比较的亚组分析森林图

2.4.2 ADL 共有5项研究[11-12,14,16-17]进行了ADL评分，合计443例患者，对照组183例，观察组188例。Meta分析结果显示存在较大的异质性(I2=93%)，敏感性分析发现别怀玺[11]的数据明显低于其他研究，回顾文献后怀疑纳入的研究对象年龄偏大，干预前研究对象认知功能受损的程度较高是其异质性来源，去除此研究后异质性发生了显著变化(I2=22%)，因此采用固定效应模型，结果表明高频rTMS可显著提高脑卒中患者的日常生活能力，观察组的ADL评分优于对照组，差异有统计学意义[MD=7.93，95%CI(5.20,10.65)，P<0.00001](图5)。

图5 观察组与对照组ADL评分比较的Meta分析森林图

2.4.3 MMSE 纳入的9篇文献中有6项研究[9-11,13,15-17]进行了MMSE评分，合计496例脑卒中患者，对照组247例，观察组249例。各研究干预后观察组和对照组的MMSE评分均有所升高，Meta分析显示各研究间异质性较大(P<0.1，I2=95%)，进行敏感性分析，发现别怀玺[11]、杨艳[13]和陈小进[9]的数据可能是异质性来源，但这3篇文献质量尚可，且在本研究中病例数较多，所占比例较大，故轻易删除这3篇文献会导致结果不可靠，于是从纳排标准、干预疗程、是否联合药物、平均年龄、发表年份等角度进行亚组分析，但均未发现异质性来源，且随机效应模型和固定效应模型结果未发生本质变化，提示虽有异质性但结果较为可靠，因此采用随机效应模型，效应量合并：[MD=3.38，95%CI(1.47,5.28)，P=0.0005]，显示高频rTMS可以改善脑卒中患者的认知功能，观察组的MMSE评分优于对照组，差异有统计学意义(图6)。

图6 观察组与对照组MMSE评分比较的Meta分析森林图

2.4.4 NIHSS 纳入的文献中有2项研究[9-10]对NIHSS进行了评分，因文献数量较少，故采用描述性分析。两篇文献合计196例脑卒中患者，且经高频rTMS干预后两组的NIHSS评分均有所下降，但观察组最低分为(3.01±1.12)分、最高分为(6.84±1.18)分，对照组最低分为(4.32±1.87)分、最高分为(10.42±1.67)分，可见观察组NIHSS评分下降程度优于对照组。

2.5 发表偏倚以上结局指标中各组纳入的文献数量均未达到10篇，因此不做漏斗图。

3 讨论

本研究结果显示，采用高频rTMS有助于改善脑卒中患者的认知功能，使MOCA、MMSE评分得到显著提高。Meta分析结果也表明高频rTMS组患者的MMSE、MOCA评分与对照组比较有统计学意义，MOCA:[MD=4.17，95%CI(3.06,5.27)，P<0.00001]、MMSE:[MD=3.38，95%CI(1.47,5.28)，P=0.0005]，这可能是因为高频rTMS可以改变大脑皮层的兴奋性，改善大脑的血液供应和代谢，从而影响基因表达水平和神经递质的传递，这一系列的变化会引起大脑皮层功能的网络重建，增强神经系统和记忆功能，从而改善患者的认知功能[18]。

本研究结果显示，采用高频rTMS可以提高ADL评分，提高患者的日常生活能力，Meta分析结果有统计学意义：[MD=7.93，95%CI(5.20，10.65)，P<0.00001]；脑卒中患者认知功能受损与生活能力降低相辅相成。因此，有学者指出，脑卒中患者认知康复治疗的效果最终应体现在ADL的改善上[19]；日常生活活动的改善涉及多种认知功能的参与，需要运动再学习，这也是认知功能良好的患者自我监控能力和康复积极性高的原因。此外，认知障碍患者的脑神经网络连接也常受到损伤，随着认知功能的改善，受损的网络连接也会得到修复，这对提高患者的运动能力和日常生活能力也有一定作用[12]。

本研究结果显示，采用高频rTMS可以降低脑卒中患者的神经功能缺损程度，描述性分析结果可见，观察组的NIHSS评分降低幅度大于对照组，这与前人的动物实验结论一致[20]，其原因可能是高频rTMS能显著提高脑源性神经营养因子、突触前突蛋白和突触后甲基亚单位受体的表达水平，改变特定脑通路的神经可塑性，修复神经系统的同时达到降低神经功能缺损程度的效果。

4 小结与启示

综上所述，高频rTMS有助于改善脑卒中患者的认知功能、提高其日常生活能力，降低神经功能缺损程度。本次研究纳入的文献中均未涉及高频rTMS的不良反应，说明其具有良好的安全性；但同时文献也未提及患者出院后的随访情况，对其远期疗法和副作用不得而知，因此希望有研究可以更多关注患者出院后的长期疗效并做出报告。MMSE和MOCA量表针对不同受教育程度者的划分标准不完全一样，MMSE总分≤27分(文盲者≤19分，受教育年限不足7年者≤24分)则被认为存在认知障碍；MOCA总分≤24分(文盲者≤13分，受教育年限不足7年者≤19分)被定义为存在认知障碍。但纳入的文献中有些并未提及根据不同学历对患者进行评分定义认知功能受损的程度，进行干预前患者具体的认知功能受损程度存在差异，怀疑这种忽视评分特定对象的研究设计也会造成一定程度的异质性，因此未来希望有研究针对不同学历水平的脑卒中患者采用高频rTMS，进而细致地报告出对不同学历水平脑卒中患者认知功能的改善情况。

本研究的局限性在于：(1)检索的文献语种仅包含了中文和英文，未检索其他语种，且最终纳入的均为中文文献，这可能存在一定的发表偏倚；(2)文献的方法学质量一般，设计不够严谨；(3)纳入的文献中干预措施和疗程并不完全一致，存在一定的异质性。因此未来有赖于开展更多大样本、多中心、高质量的随机对照试验来加以证实。