水疗治疗类风湿性关节炎患者疗效的Meta分析

周湘君 龙佳琪 黄英 陈于

类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病，以周围关节慢性炎症为特征，可发生于任何年龄段[1]。类风湿性关节炎亦是一种多系统疾病，可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤及抑郁症等，从而导致过早死亡[2-4]。流行病学调查显示，中国大陆地区发病率为0.42%，总患病人群约500万[5]，男女患病比率约为1∶4[6-7]。并且随着病程的延长，残疾及功能受限发生率升高[6]。

水疗在古典医学中经常被用来治疗疾病，是改善各种关节炎的一种非常普及的疗法[8-9]。在类风湿性关节炎上的改善效果也非常显著[10]。然而，水疗在关节炎患者治疗中的有效性却受到了相当大的争议。国内外有关水疗治疗类风湿性关节炎疗效的循证医学证据存在不完善的临床随机对照设计、研究对象诊断纳入标准参差不一、样本量较少等不足之处。因此，本研究使用Meta分析，纳入水疗干预类风湿性关节炎的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT) 并对其进行严格的质量评估及资料提取，为类风湿性关节炎患者的康复治疗提供可靠的循证医学证据指导。

1 资料与方法

1.1 研究资料

1.1.1 文献类型 选取水疗法治疗类风湿性关节炎的RCT。

1.1.2 纳入标准 研究对象为类风湿性关节炎患者，并且符合中国类风湿性关节炎诊疗指南(2018年版)或美国风湿病协会标准(1988年版)[11-12]。

1.1.3 排除标准 重复发表；未提供结局指标；仅有标题或摘要而无全文的；动物实验；结局未关注类风湿关节炎改善情况；非中文和英文；干预方法为水疗联合其他可能干扰其效果的干预措施。1.1.4 干预措施 水疗法必须是正在研究的干预措施，并且必须与另一种干预措施或没有干预措施进行比较。

1.2 评价指标 临床总有效率；疼痛(疼痛评分量表，VAS)；关节压痛数；关节肿胀数。

1.3 检索策略 计算机检索Pubmed、Cochrane library、Embase、EBsco、Web of science、CNKI、Wanfang Data、VIP、SinoMed中关于水疗治疗类风湿性关节炎患者的RCT研究的文献。英文检索词包括：balneotherapy、balneology、spa therapy、water therapy、hydrotherapy、thalassotherapy、rheumatoid arthritis、theumatoid artritis、randomized controlled trial、controlled clinical trial、random clinical trial。中文检索词包括类风湿关节炎、类风湿性关节炎、类风湿、水疗、温泉、浴疗、矿泉、矿物质、Spa、随机对照、随机、RCT。检索策略采用主题词与自由词相结合的方式且经反复预检后确定并且通过百度学术手工检索以及文献溯源法避免文献漏检。所有数据库检索日期均截止为2021年3月。

1.4 文献筛选与资料提取 两名研究人员仔细阅读符合纳入标准的文献，设计资料提取表格并独立提取数据。内容包括：作者、发表年限、地区(国籍)、患者年龄、样本量、干预措施的时长、结局指标等。两位研究人员将纳入的文献数据进行交叉核对，若双方结果不一致，再次阅读文献并讨论，必要时交给第三方仲裁。

1.5 质量评估 采用Cochran手册5.0.1推荐的评价工具评价纳入RCT的偏倚风险。评估的标准：①“是”表示低偏倚风险。②“否”表示高偏倚风险。③“不清楚”表示纳入研究在该点上未能提供足够信息。该质量评估过程由两名研究人员独立完成。若双方结果不一致，再次阅读文献并讨论，必要时交给第三方仲裁。

1.6 统计学方法 采用Stata 15.0统计软件进行分析。用χ2检验来评价纳入研究的异质性大小(检验水准为α＝0.1)，以P＜0.1或I2＞50%时认为存在异质性，选用随机效应模型；反之，说明研究效应同质，选用固定效应模型。二分类变量合并效应量为相对危险度(RR)，连续性变量合并效应量为加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)，并计算其可信区间。此外，采用Egger和Begg检验来评估所纳入文献是否存在发表偏倚[13-14]。Meta分析检验水准为α＝0.05。

2 结果

2.1 文献筛选过程及结果 通过文献数据库检索，检索出中、英文相关文献共计1 076篇。根据研究目的以及纳排标准进行逐层筛选后，共纳入10篇RCT[15-24]，其中中文5篇[16，18-19，22，24]，英文5篇[15，17，20-21，23]。详细的文献检索及筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果图

2.2 纳入文献基本情况 在这纳入的10个RCT研究中，共计研究对象788名，其中干预组(水疗组)428名，对照组360名。具体情况见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 文献质量评估 纳入的文献质量按Cochran 5.0.1评价工具进行评估。具体情况见表2。

表2 纳入文献质量评估表

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 共计5篇研究采用了总有效率为结局评价指标，且均为中文文献[16，18-19，22，24]。质性检验χ2＝4.19，df＝4，P＝0.381，I2＝4.5%，可认为两组具有同质性，故采用固定效应模型的Meta 分 析。合 并 效 应 量 为RR ＝1.213(95%CI：1.119，1.315)，Z＝4.68，P＜0.001，表明干预组疗效是对照组的1.213倍，且两组差异有统计学意义，干预组治疗效果优于对照组，见图2。

图2 总有效率Meta 分析森林图

2.4.2 疼痛评分 共计5篇研究采用了疼痛评分为结局评价指标，全部为英文文献[15，17，20-21，23]。质性检验χ2＝1.18，df＝4，P＝0.881，I2＝0.0%，可认为两组具有同质性，故采用固定效应模型的Meta分析。合并效应量为SMD＝－0.241(95%CI：－0.458，－0.025)，Z＝2.18，P＝0.029，表明与对照组相比，干预组疼痛评分比对照组低0.241，且两组差异有统计学意义，干预组治疗效果优于对照组，见图3。

图3 疼痛评分Meta 分析森林图

2.4.3 关节压痛数 共计4篇研究采用了关节压痛数为结局评价指标，中文文献1篇[22]，英文文献3篇[15，20，23]。质 性 检 验χ2＝1.00，df＝3，P＝0.801，I2＝0.0%，可认为两组具有同质性，故采用固定效应模型的Meta分析。合并效应量为WMD＝－3.464(95%CI：－5.756，－1.173)，Z＝2.96，P＝0.003，表明与对照组相比，干预组关节压痛数较对照组少3.464个，且两组差异有统计学意义，干预组治疗效果优于对照组，见图4。

图4 关节压痛数Meta 分析森林图

2.4.4 关节肿胀数 共计4篇研究采用了关节肿胀数为结局评价指标，中文文献1篇[22]，英文文献3篇[15，20，23]。质 性 检 验χ2＝3.77，df＝3，P＝0.287，I2＝20.4%，可认为两组具有同质性，故采用固定效应模型的Meta 分析。合并效应量为WMD ＝－1.976 (95%CI：－3.654，－0.279)，Z＝2.28，P＝0.022，表明与对照组相比，干预组关节压痛数较对照组少1.976个，且两组差异有统计学意义，干预组治疗效果优于对照组，见图5。

图5 关节肿胀数Meta 分析森林图

2.5 发表偏倚 Begg和Egger检验结果显示关节压痛数、关节肿胀数和疼痛评分不存在发表偏倚(P均＞0.05)。总有效率的Begg检验P＝0.221，而Egger检验P＝0.033，由于纳入的文献数量不大，因此由检验效能相对较高的Egger检验结果提示总有效率可能存在发表偏倚。

3 讨论

目前，类风湿性关节炎的治疗方法主要有中西医药物治疗、理疗和关节手术治疗等[25]。虽然症状有显著改善，但是治疗过程中存在给药频繁、疗效长、患者依从性差等问题。水疗作为一种简单易行的理疗综合了热治疗效果和药剂生物化学的特性[26]。

本综述评价了水疗对类风湿性关节炎患者的疗效。患者在总有效率、疼痛、关节压痛数以及肿胀数上均表现出了水疗的显著疗效。郑建寅等[27]发现经4周矿泉浴的患者在关节疼痛、关节肿胀和关节活动范围方面显著改善，但是在中止矿泉浴后2周的跟踪研究中发现疼痛时间加重而回到原先水平，而关节肿胀和关节活动范围的改善依旧维持。水疗对不同症状的改善程度可能有所差异，有学者将其有效性归因于生物力学变化，如关节减压、放松、肌肉功能增强和全身状况改善[28-29]。也有学者认为水疗的效果是由于生理变化，如增加利尿和血液流动及稀释[30-31]。此外，本研究纳入的研究在结局评价指标上很难做到统一，国内研究倾向于以临床总有效率来评估总体疗效，而国外研究倾向于采用不同的评估量表来多维度评估疗效。

类风湿性关节炎是一种严重影响生活质量的慢性进行性致残性疾病。当评价水疗效果时，应有比较全面的结局指标以及足够的随访期。我们也注意到了干预方法“水疗”的异质性，纳入的研究很难做到干预条件的一致性，这使得我们很难确定具体哪种水疗方案是最有效的。此外，本研究并未对随访数据进行评估，因此无法验证水疗的长期疗效。有研究表明[12]，水疗组在为期21 d的干预时长后，与对照组相比，疼痛强度、生活质量评分以及全身健康评估上均未发现显著的改善效果，但是在3个月后随访后，这些指标都得了显著的改善。这提示了RCT研究的后续随访队列研究的必要性。本次Meta分析主要存在的不足之处：①研究纳入的文献为中英文文献，可能导致文献检索不全。②水疗的环境一般是一个开放性的公共场所，患者之间可能存在相互沟通交流的现象，这不利于盲法的实施，这也可能将干扰和沾染引入。③研究表明干预环境(水疗环境)是影响疗效的重要因素[31-32]。这些因素可能会给患者带来积极的疗效[33]。因此，水疗的疗效可能归因于这些与水疗本身无关因素的影响。

综上所述，通过本次Meta分析，初步明确了温泉水疗对类风湿性关节炎的良好疗效。同时，“水疗环境”作为一种可能存在的有益的混淆因素，研究者应当尽可能在试验设计阶段考虑。因此，开展高质量的关于水疗的随机对照试验是非常有必要的，以提供其疗效的确切有效证据，进一步全面验证水疗对类风湿性关节炎的疗效。