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17β-雌二醇不同给药方式对枸橼酸氯米芬促排卵所致薄型子宫内膜PCOS患者妊娠结局的影响

2021-10-27王焱皙柯妍邓高丕赵志梅

生殖医学杂志 2021年10期
关键词:粘液卵泡口服

王焱皙,柯妍,邓高丕,赵志梅

(1.深圳市中西医结合医院,深圳 518104;2.广州中医药大学第一附属医院妇科,广州 510000;3.天津中医药大学第一附属医院生殖中心,天津 300193)

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期女性常见的一种以排卵障碍、多毛、痤疮、不孕等为主要临床表现的生殖内分泌疾病,其发病率为6%~9%[1],占无排卵性不孕症患者的30%~60%[2]。现代医学在PCOS的治疗上主要以调整月经周期,控制胰岛素抵抗、缓解高雄激素血症、促排卵为主。枸橼酸氯米芬(CC)是治疗PCOS的一线促排卵药,在临床中应用广泛。然而,其特异性的抗雌激素效应易造成子宫内膜菲薄、宫颈粘液粘稠,对妊娠产生一定的负面影响[3-4]。大量文献数据显示,植入前内膜厚度及分型是影响周期妊娠率的重要因素之一,过薄的子宫内膜易造成胚胎种植率、临床妊娠率降低,早期妊娠丢失率增高[5-6]。因此,在应用CC促排卵的同时,如何改善子宫内膜的厚度,成为了亟待解决的问题。

17β-雌二醇(17β-E2,芬吗通)是国内唯一一个可获得微粒化17β-E2制剂,在围绝经期综合症中应用广泛。17β-E2可以经皮吸收,口服和外用均可发挥生物学效应[7-8]。然而,17β-E2不同给药方式对妊娠结局的影响尚未见报道。为此本研究通过对比17β-E2口服和阴道给药两种不同途径在CC促排卵周期中的应用,以期为临床用药起到指导作用,提升PCOS患者促排周期妊娠率。

一、资料与方法

1.研究对象:收集2018年1月至2019年2月于天津中医药大学第一附属医院生殖中心就诊的符合纳入、排除标准的CC促排卵所致薄型子宫内膜PCOS患者60例进行临床试验。

本研究通过天津中医药大学第一附属医院伦理委员会批准(NO.TYLL2016[K]字017),纳入患者均签署知情同意书,并自愿参加本试验。

PCOS诊断标准(鹿特丹标准[9]):(1)稀发排卵或无排卵;(2)高雄激素血症的临床表现和(或)高雄激素血症;(3)一侧或双侧卵巢中直径2~9 mm的卵泡≥12个,和(或)卵巢体积≥10 ml。上述3条中符合2条,并排除其他致雄激素水平升高的病因包括先天性肾上腺皮质增生、Cushing综合征、分泌雄激素的肿瘤等。

薄型子宫内膜的诊断标准[5-6]:子宫内膜厚度在HCG日≤7 mm或自然周期尿黄体生成激素(LH)峰日内膜厚度≤7 mm。

纳入标准:年龄22~38岁;符合PCOS诊断标准;在当月CC诱发排卵周期中,卵泡平均直径≥14 mm时,内膜厚度<7 mm;输卵管造影(HSG)显示至少有一侧输卵管通畅;根据世界卫生组织人类精液检查与处理实验室手册(第五版)标准,丈夫的精液分析正常:精子浓度≥15×106/ml;前向运动精子率≥32%;正常形态精子率≥4%。

排除标准:引起排卵障碍的其他疾病如卵巢早衰、垂体或下丘脑性闭经、高泌乳素血症(HPRL),以及甲状腺功能异常等;不能应用雌激素的疾病如乳腺癌等;合并严重内科、外科及精神类疾病;不同意签署知情同意书。

共纳入患者60例,按照随机数字表法分为17β-E2阴道给药(阴塞组,n=30)和17β-E2口服(口服组,n=30)两组。

2.处理方案:两组患者均进行生活方式调整,保持规律的作息时间,饮食清淡,控制食量,增加运动量。(1)17β-E2阴塞组:30名PCOS患者予CC诱发排卵(CC,50 mg,qd),月经周期第5天开始给药,连续5 d。于月经周期第10天开始经阴道超声下监测卵泡。当卵泡直径达到14 mm、内膜厚度<7 mm时给予芬吗通(拜耳,德国)白片(1 mg,qd,阴塞);卵泡直径≥18 mm、尿LH呈阳性或弱阳性时,予HCG 10 000 U,排卵后第7天停用芬吗通。排卵后第3天给予地屈孕酮(拜耳,德国)10 mg,Bid×10 d。(2)17β-E2口服组:30名PCOS患者予CC诱发排卵(CC,50 mg,qd×5 d,月经周期第5天开始服用)。于月经周期第10天开始经阴道超声下监测卵泡。当卵泡直径达到14 mm、内膜厚度<7 mm时给予芬吗通白片(2 mg,qd,口服);当卵泡直径≥18 mm、尿LH呈阳性或弱阳性时,予HCG 10 000 U,排卵后第7天停用芬吗通。排卵后第3天给予地屈孕酮(10 mg,bid×10 d)。

3.观察指标:观察并记录两组患者HCG日子宫内膜厚度、子宫内膜分型、宫颈粘液评分情况及本周期妊娠情况等。同时记录试验周期内两组患者发热、腹泻等不良事件发生情况。

宫颈粘液评分的方法及标准:参照“改良的Insler标准评分法”[10-12],在HCG日对受试者进行宫颈粘液评分。具体操作如下:取膀胱截石位,常规暴露阴道、宫颈。观察并记录宫颈粘液量及性状,宫颈粘液拉丝度,宫颈口开闭情况,在显微镜下观察白细胞量及羊齿状结晶,对其进行评分。单项满分为3分,总评分10~15分提示功能良好,8~10分提示功能尚可,4~7分提示功能不良,0~3分表示功能不全。

二、结果

1.两组患者一般资料:本研究共纳入患者60例,阴塞组和口服组各30例。本研究无脱落、失访。经比较,两组患者的年龄、体质量指数(BMI)、月经周期差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 两组患者一般资料(-±s)

2.两组患者用药前后内膜厚度、内膜类型和宫颈粘液评分比较:阴塞组用药后前子宫内膜厚度分别为(4.6±0.8)mm和(8.0±1.5)mm;口服组用药前后子宫内膜厚度分别为(5.1±1.5)mm和(6.5±1.0)mm。与同组治疗前相比较,治疗后内膜厚度均显著增加(P<0.05);阴塞组治疗后内膜厚度显著高于口服组治疗后(P<0.05)(表2)。

阴塞组治疗后子宫内膜A型20例、B型6例、C型4例,口服组治疗后子宫内膜A型20例、B型2例、C型8例。经χ2检验两组数据差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

口服组治疗后宫颈粘液评分[(7.47±3.24)分],显著低于阴塞组治疗后[(9.87±2.8)分](P<0.05)(表2)。

表2 两组患者子宫内膜厚度、类型及宫颈粘液评分[(-±s),n]

3.两组患者妊娠率比较:阴塞组妊娠8例,未妊娠22例,妊娠率为26.7%;口服组妊娠4例,未妊娠26例,妊娠率为13.3%。两组患者间妊娠率比较差异无统计学意义(P>0.05),但是阴塞组妊娠率较高。

4.不良反应:两组患者均未观察到明显的不良反应。

三、讨论

PCOS是临床常见病、多发病,占育龄期女性排卵障碍性不孕症的30%~60%[2]。现代医学对本病的发生机制尚无统一定论,可能与遗传、环境、社会心理等多种因素相关[13]。PCOS在治疗上需要长期管理,若任其发展,远期可能罹患心血管疾病、子宫内膜癌、乳腺癌等[14]。育龄期PCOS合并不孕症患者,主要以调整月经周期、控制胰岛素抵抗、缓解高雄激素血症、和超促排卵为主,辅以手术治疗或辅助生殖技术等。CC是通过竞争性与下丘脑雌激素受体结合,促使GnRH脉冲式分泌增加,从而促进卵泡的发育。但是,由于此药的抗雌激素效应,使其在临床上应用受限[3-4]。

现代医学主要通过胞饮突、超声、宫腔镜及基因学标志物等方式实现对子宫内膜容受性的量化评价[15-17],子宫内膜厚度是其重要监测指标之一,HCG日子宫内膜厚度与周期妊娠率密切相关。数据显示,在IVF周期中,若HCG日子宫内膜厚度<6 mm,则极少能够获得妊娠[6]。因此,提升PCOS患者子宫内膜的容受性在促排卵周期中显得尤为重要。

雌激素制剂的使用,可以特异性激活子宫内膜上皮细胞内中雌激素受体(ER)、血管内皮生长因子受体(VEGF-R)等,促进血管新生,改善促排卵周期中子宫内膜的血流供应,并通过诱导子宫内膜的间质增生,有效提升子宫内膜厚度[18]。17β-E2阴道给药,可以不经过体内分解而直接发挥生物学效应,能够有效地刺激内膜生长,获得较好的临床妊娠率[8]。而口服给药则需要经过体内的代谢,往往需要较大的剂量方可达到效果。文献数据显示,在Turner综合征女性患者中,2 mg的17β-E2口服与100 μg的17β-E2阴道给药在干预12周后,可获得相似的内膜厚度[19]。传统的戊酸雌二醇口服制剂需要经过肝脏的首过效应,生物利用度不足10%,此外戊酸雌二醇在代谢过程中形成雌酮[20],雌酮可以激活妇女乳腺和子宫内膜中的致癌基因,增加罹患子宫内膜癌及乳腺癌的风险[21]。研究证实,1 mg 17β-E2阴塞可以达到4 mg戊酸雌二醇口服的生物学效应,这样大大地降低了临床用药剂量,减少了不良反应的发生情况。

本实验研究数据显示17β-E2阴道给药组较口服给药相比,在HCG日获得了较好的内膜厚度和宫颈粘液评分,临床妊娠率也较高。由此可见,17β-E2阴道给药具有药用剂量小,临床效果好等优势,值得临床推广。

综上所述,17-E2阴道用药可显著提升CC促排周期中PCOS患者的子宫内膜厚度,提升临床妊娠率。但是本研究样本量较小,观察周期短,因此在临床妊娠率指标上没有统计学意义,后续研究仍需要扩大样本量,进一步验证17β-E2的临床疗效。

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