双嘧达莫辅助治疗川崎病患儿的疗效及对抗血小板聚集相关因子免疫功能 CRP及PCT水平的影响

王凤娟，邢雅明

(辽宁省辽阳市中心医院儿内科，辽宁 辽阳 111000)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一种以全身血管炎变为病理特征的急性小儿疾病，好发于5岁以下儿童，且以男童居多。该病可表现为发热、黏膜充血、四肢肿胀、淋巴结肿大等为临床症状，且因该病可导致冠状动脉损伤(coronary artery lesions，CAL)并引发严重心血管病变[1,2]，故临床十分重视对该病的治疗。丙种球蛋白是治疗KD的重要手段，既往研究显示[3]，早期大剂量丙种球蛋白治疗不仅能有效缓解临床症状，且具有预防CAL的作用。同时配合阿司匹林治疗，能增强KD免疫功能、血小板功能的改善效果。然而，部分患儿对丙种球蛋白治疗无反应以及阿司匹林造成的血管功能损伤，都影响了阿司匹林联合丙种球蛋白治疗效果。研究显示[4]，双嘧达莫可促进KD患儿康复效率，但对于其具体作用机制尚处于探讨阶段。为进一步分析双嘧达莫作用机制，现选取KD患儿作为研究对象，探讨双嘧达莫对患儿抗血小板聚集相关因子、免疫功能及炎症因子的影响。分析过程如下。

1 资料与方法

1.1一般资料:前瞻性地选取2019年2月至2021年2月我院收治的68例KD患儿作为研究对象。纳入标准：①均符合日本川崎病委员会关于KD的诊断标准[5]；②年龄<10岁，男女不限；③首次发病；④临床资料完整，且患儿家属均知情并自愿参与研究。排除标准：①除基础疾病，合并其他肿瘤、免疫系统疾病、凝血功能障碍疾病；②心、肾等重大脏器官严重受损者；③选入前1个月内已接受相关药物治疗；④先天性心脏病；⑤全身严重感染者；⑥治疗依从性差；⑦精神障碍。所有患儿以随机数字表简单随机分成两组，每组34例。对照组为常规治疗，男23例、女11例，年龄1～9岁，平均年龄(3.16±1.03)岁；发热时间4～16d，平均发热时间(8.43±1.41)d。观察组在常规治疗基础上结合双嘧达莫治疗，男20例、女14例，年龄1～9岁，平均年龄(3.23±1.01)岁；发热时间4～14d，平均发热时间(8.13±1.37)d。两组患儿性别、年龄等一般资料比较均无显著差异(P>0.05)，具可比性。本研究获医学伦理委员会批准，且均获得所有患儿监护人知情同意书。

1.2方法:所有患儿均行退热及水电解质平衡等对症处理。对照组患儿均给予阿司匹林(生产厂家：拜耳医药保健有限公司；规格：100mg*30s；批准文号：国药准字J20171021)+丙种球蛋白(生产厂家：华兰生物工程重庆有限公司；规格：2.5g/瓶，5%，50mL；批准文号：国药准字s20113011)：阿司匹林口服，初始剂量30～50mg·kg-1·d-1，患儿退热后3d逐渐减量，且2周内减量至3～5mg/kg，并维持3～5mg·kg-1·d-1剂量无冠脉损害者治疗6～8周，均3次/d；丙种球蛋白静脉注射，单次注射2g/kg，1次/d，给药1d。观察组在对照组基础上加用双嘧达莫(生产厂家：上海信谊九福药业有限公司；规格：0.025g*100s；产品编号：A14200172073)：双嘧达莫口服，5mg·kg-1·d-1，口服，3次/d。所有患儿连续治疗2周后比较治疗效果。

1.3观察指标:①临床指标。收集两组患儿发热、黏膜充血、四肢肿胀、淋巴结肿大等症状消退时间及住院时间等时间指标，并记录两组患儿治疗期间CAL情况，3岁以下患儿冠状动脉内径≥2.5mm、3～9岁患儿冠状动脉内径≥3mm记为冠状动脉损伤[6]。②抗血小板聚集相关因子及CRP、PCT水平。取治疗前、治疗后两组患儿空腹静脉血，制取血液、血清标本，取血液标本上迈瑞BC-6800全自动血液细胞分析仪检测血小板计数(platelets，PLT)、白细胞计数(white blood cell count，WBC)，北京赛科希德SD-100动态血沉/压积测试仪检测红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)等抗血小板聚集相关因子；并取血清标本，上迈瑞CRP-M100特定蛋白免疫分析仪检测血清C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，上美国雅培I2000全自动化学发光免疫分析仪检测血清降钙素原(procalcitonin，PCT)水平。③免疫功能。取治疗前后血清标本，上流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+水平，另取血清标本，采用西门子BNprospec特定蛋白分析仪测定免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)并比较。④安全性。收集两组患儿治疗过程中出现的头晕头疼、恶心呕吐等不良反应发生情况，并比较。

2 结 果

2.1临床指标:两组患儿临床指标比较，观察组患儿发热、黏膜充血、四肢肿胀、淋巴结肿大等症状消退时间及住院时间均显著低于对照组患儿(P<0.05)；观察组患儿CAL发生率为14.71%，显著低于对照组患儿的38.24%(P<0.05)。详见表1。

表1 两组患儿临床指标比较

2.2抗血小板聚集相关因子及CRP、PCT水平:两组患儿治疗后血PLT、WBC、ESR、CRP、PCT均显著低于治疗前(P<0.05)；两组患儿治疗前血PLT、WBC、ESR、CRP、PCT比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组患儿血PLT、WBC、ESR、CRP、PCT显著低于对照组患儿(P<0.05)，观察组患儿血PLT、WBC、ESR、CRP、PCT治疗前后差值均高于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组患儿抗血小板聚集相关因子及CRP PCT水平比较

2.3免疫功能:两组患儿治疗后CD4+显著低于治疗前(P<0.05)，CD8+、IgA、IgG显著高于治疗前(P<0.05)；治疗前两组患儿CD4+、CD8+、IgA、IgG比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组患儿CD4+显著低于对照组患儿(P<0.05)，CD8+、IgA、IgG显著高于对照组患儿(P<0.05)，观察组患儿CD3+、CD4+、CD8+、IgA、IgG、IgM治疗前后差值均高于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组患儿免疫功能指标比较

2.4安全性:两组患儿治疗过程中均出现不同程度的头晕头疼及恶心呕吐。其中对照组患儿出现2例头晕头疼、1例恶心呕吐，总不良反应发生率8.82%(3/34)；观察组患儿出现2例头晕头疼，2例恶心呕吐，总不良反应发生率11.76%(4/34)。两组患儿不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.159，P=0.690)。

3 讨 论

尽管当前对于KD的具体发生机制尚未完全清晰，但多数学者认为血小板聚集功能及免疫炎症反应在KD发生、发展中处于重要地位[7,8]。患儿在感染(尽管还没有明确感染病原体显示与此病相关)和免疫系统异常后，可触发炎症级联反应，CRP、PCT等炎症因子又会增加血管通透性，致使血管壁损伤，血管壁损伤后血小板将迅速参与顺序功能性反应以促进凝血表面暴露和凝块回缩。然而，活化血小板粘附、聚集于冠状动脉病灶内，又会形成血栓，增加CAL发生风险。虽然超声心动图、血清学等手段能帮助临床尽早诊断CAL[9]，但仍有部分患儿会发展为心肌梗死乃至心源性死亡。因此，临床十分重视对该病的治疗。本组案例结果显示，所有患儿接受丙种球蛋白联合阿司匹林治疗后，抗血小板聚集相关因子PLT、WBC、ESR及炎症因子CRP、PCT均显著下降，且两组患儿免疫功能均得到改善。

阿司匹林、丙种球蛋白均是治疗KD的常用药物。阿司匹林可抑制炎性因子合成和释放、下调环氧化酶活性从而达到抗血小板聚集作用[10]。早期高剂量阿司匹林在KD中的治疗效果已得到临床肯定，但持续高剂量的阿司匹林会抑制前列环素，损伤血管内皮细胞功能，促进血栓形成，从而降低阿司匹林的治疗效果。为此，本研究两组患儿均采用逐渐减少阿司匹林方案，这样，不仅能保证阿司匹林的治疗效果，也能降低阿司匹林对血管内皮细胞功能的影响。不同剂量的丙种球蛋白对KD的治疗效果也不相同。既往研究显示[11]，相比于低剂量(1g/kg)治疗，高剂量(2g/kg)丙种球蛋白具有减轻内皮炎症反应、减轻免疫复合物反应而降温、通过反馈调节预防CAL以及中和自身抗体而减轻血管炎症反应等效果。然而，即便是采取阿司匹林逐步减量联合大剂量丙种球蛋白的治疗策略，仍有部分患儿会因丙种球蛋白治疗无反应以及阿司匹林造成的血管功能损伤，而降低两者联合治疗效果。在阿司匹林联合丙种球蛋白治疗基础上，联用其他抗血小板治疗药物可能使KD获益更多。本组案例两组患儿临床指标比较，观察组患儿症状消退时间、住院时间及CAL发生率均显著低于对照组患儿，提示，联合双嘧达莫能促进KD的康复效率，与既往研究一致[12]。双嘧达莫可降低血小板粘附性、增加血小板环磷酸腺苷以及增加前列环素合成等达到抗血小板聚集作用。值得注意的是，前列环素合成减少正是阿司匹林致血管内皮损伤的重要因素，同时，研究显示[13]，双嘧达莫药物动力学不受阿司匹林影响，且双嘧达莫能提高阿司匹林峰浓度。因此，双嘧达莫联合阿司匹林及丙种球蛋白改善血小板功能、炎症反应及免疫功能的效果更强。本组案例结果也显示，观察组患儿治疗后PLT、WBC、ESR、CRP、PCT及CD4+显著低于对照组患儿(P<0.05)，CD8+、IgA、IgG显著高于对照组患儿(P<0.05)，进一步证实，联合双嘧达莫能增强抗血小板聚集、减轻炎症反应及改善免疫功能的效果，并最终提高KD的治疗效果。此外，联合用药是否会增加药物安全性事件也是临床医师考虑的内容之一。本组案例结果显示，两组患儿在治疗期间均出现头晕头疼、恶心呕吐等不适反应，但两组患儿不良事件总发生率比较差异并无统计学意义(P>0.05)，提示，双嘧达莫联合阿司匹林逐步减量及大剂量丙种球蛋白的治疗策略具安全性。本组案例尝试分析能使KD患儿获益更多的治疗策略，但未能设立常规剂量阿司匹林、丙种球蛋白作为对照，因此，对于双嘧达莫究竟联合何种治疗方案能提高KD患儿治疗效果需要进一步的研究；此外，受患儿流动性大影响，本组案例仅分析短期疗效，双嘧达莫对远期疗效的影响，也需要延长观察时间的相关研究。

总而言之，双嘧达莫可提高KD患儿抗血小板聚集能力、提升免疫功能及降低血清CRP、PCT水平，并达到预防CAL及促进患儿康复效率。