复方樟柳碱注射液对非增生性糖尿病视网膜病变VEGF IGF-1的影响

王芬芬，马卫国，殷小红，谢传庆，乔 瑛，燕洁静，曹 燕

(1.西安医学院第一附属医院内分泌科，陕西 西安 710077 2.陕西省西安市第一医院眼科，陕西 西安 710002 3.陕西省眼科研究所，陕西 西安 710004)

糖尿病视网膜病变(diabetie retinopathy，DR)是一种临床较为常见的糖尿病并发症，近年来随糖尿病发病率的增高而逐渐升高，约占糖尿病并发症的20%～34%[1]。其具有发病急、病程长等特点，是造成糖尿病患者失明的主要原因[2]。DR发病机制较为复杂，目前尚未有确切的说法，研究证实抗新生血管因子的促-抗平衡在其发生、发展中具有关键的作用[3]。故而，及时干预、改善视网膜微循环，延缓其病情进展是治疗非增生性糖尿病视网膜病变(nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)的关键。目前治疗DR展的首选方法为全视网膜激光光凝(PRP)，虽有确切的疗效，但由于光凝本身一定的破坏性易造成患者视网膜视细胞损伤、浆液性水肿，导致患者视野损伤、视力下降等并发症的发生[4]。复方樟柳碱是从唐古特山莨菪中提取分离的一种具有多种生物活性的生物碱，眼局部注射具有调节眼部缺血、促进水肿吸收及改善眼部血液供应的作用[5]。鉴于此，本研究探讨了复方樟柳碱对NPDR的治疗效果及其对血管内皮生长因子及类胰岛素一号增长因子的影响，现报道如下：

1 资料与方法

1.1临床资料:选取西安医学院第一附属医院于2018年9月至2020年9月间收治的146例NPDR患者为研究对象，根据按简单随机抽样且人工分层法分别分为观察组与对照组两组，每组73例。比较两组性别、年龄、糖尿病病程、糖化血红蛋白等临床资料，差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表1。

表1 两组临床资料比较

1.2纳入与排除标准:纳入标准：①符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》糖尿病标准，空腹血糖(FPG)大于7.0mmoL/L，餐后2h血糖(2 hPG)大于11.1mmoL/L，糖化血红蛋白(HbA1c)大于6.5%[6]；②符合NPDR诊断标准：参照2003年DR诊断标准，经眼底检查及荧光素眼底血管造影确认为NPDR，且适应全视网膜激光光凝(PRP)治疗[7]；③患者同意且经我院伦理委员会批准，论理号为20180909。排除标准：①高血压等其他疾病造成的视网膜病变患者；②屈光间质混浊或固视欠佳难以完成检查及青光眼、黄斑水肿、视盘病变、视网膜血管病变的患者；③合并心、肝、脑、肾、肺功能不全及精神病患者；④既往接受激光治疗及内眼手术患者。

1.3治疗方法:两组患者血糖、血脂均控制良好，均给予全视网膜激光光凝(PRP)治疗，患者术前给予复方托品酰胺散瞳20min，成功麻醉后采用IRIDEX公司的半导体激光机器在荧光素眼底血管造影(FFA)引导下进行手术，参数设置为：光斑直径：250～500μm；曝光时间：0.1～0.2s；功率：120～360mW；总光斑：1200～1600点；光斑间隔为1～2个光斑直径，4至5次完成。PRP治疗后，对照组给予常规治疗，包括口服维生素、营养神经支持及改善微循环的药物。观察组在对照组基础上加用华润紫竹药业有限公司生产的复方樟柳碱注射液(国药准字H20000495，规格2mL：0.2mg：20mg*10支)，于患者患侧颞浅动脉旁皮下注射，2mL/次，每日1次，14d为1个疗程，不同疗程间隔2日，连续治疗4个疗程。

1.4观察指标:①比较治疗前后记录患者体征变化指标：包括出血吸收时间、水肿消失时间、渗出吸收时间、出血面积、渗出面积，各个时间以荧光造影进行测定，有渗透液情况荧光血管造影早期可见脉络膜背景荧光呈斑驳状，继而出现多个针尖大小的强荧光区，随后此强荧光区逐渐变大变亮，造影晚期这些病灶的荧光素渗入视网膜下液内。用彩色眼底照相检测出血面积与渗出面积；时间计算以X(2)眼底指标：包括视力(采用对数视力表检测)、微血管瘤数量(由医师根据影像确定)、30o范围内视野平均阈值敏感度(MS)、视网膜振荡电位总波幅值(oPs)，MS用OCTOPUS全自动视野计检测，oPs总波幅值用视觉电生理检测仪检测，均于治疗前及治疗4个疗程后测定；②于治疗前及治疗4个疗程后，静脉采血5mL，离心分离血清，采用酶联免疫吸附法测定血管内皮生长因子(VEGF)与类胰岛素一号生长因子(IGF-1)。

1.5疗效标准:显效：治疗后眼底视网膜水肿、出血及微血管瘤数量中2项完全消失或显著减轻，血管渗漏完全消失或显著减少，视力提升高于3行；有效：治疗后眼底视网膜水肿、出血及微血管瘤数量中1项完全消失或减轻，血管渗漏好转，视力提升高于1行；无效：治疗后上述指标为变化抑或加重。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较:治疗后观察组总有效率(95.89%)显著高于对照组(75.34)。结果见表2。

表2 两组临床疗效比较n(%)

2.2两组体征消失时间比较:观察组出血吸收时间、水肿消失时间及渗出吸收时间均明显短于对照组(P<0.05)。两组出血面积、渗出面积、微血管瘤数量水平降低(P<0.05)，且观察组改善优于对照组(P<0.05)。结果见表3。

表3 两组眼底指标比较

2.3两组眼底指标比较:治疗前后差值来看，观察组在视力、MS、oPs总波幅值差值上升幅度明显大于对照组(P<0.05)，且微血管瘤减少幅度明显大于对照组(P<0.05)，结果见表4。

表4 两组眼底指标治疗前后差值比较

2.4两组VEGF、IGF-1水平比较:观察组在VEGF、IGF-1降低幅度上明显要大于对照组(P<0.05)。结果见表5。

表5 两组VEGF IGF-1水平治疗前后差值比较

3 讨 论

流行病学调查显示，在我国30岁以上人群中糖尿病的发病率高达11.6%，而由其引发的心血管及微血管病变，不仅能造成患者各种组织(如神经、眼、心脏等)损伤或功能障碍，还严重影响患者的身心健康[8]。受持续高血糖影响，患者毛细血管内皮细胞损伤，视网膜毛细血管病理发生改变，周围细胞及毛细血管腔减少，基底膜增厚，造成毛细血管内皮屏障消失，进而形成了糖尿病视网膜病变，致使DR发生。DR发生后，临床以退行性视力损伤，黄斑水肿、渗出，眼底出血及视网膜脱离为主要症状，更甚者造成患者失明。故而需尽早进行治疗，延缓其病情进展。

PRP是目前治疗NPDR的首选方法，其一方面破坏部分视网膜光感受器色素上皮复合体来减少视网膜的耗氧量，另一方面通过增多脉络膜毛细血管对视网膜的血液供应来减少因缺血、缺氧诱导的新生血管生成因子的合成、释放，抑制视网膜新生血管的形成，延缓病情进展。但该治疗方式对视网膜本身是一种破坏性治疗措施，其光凝不仅可以直接损伤视网膜功能，还可造成视网膜发生反应性水肿及浆液性视网膜脱离而使视网膜功能降低，出现暗适应、视野变小、色觉改变等并发症的发生，故减少视网膜功能损伤对治疗NPDR尤为重要[9]。复方樟柳碱是一种眼科疾病专用复方制剂，其主要成分包括盐酸普鲁卡因、氢溴酸樟柳碱，该药物可调整脉络膜神经活动，恢复眼血管舒张运动功能，同时能改善眼血管活性物质含量，使其维持在正常范围内，以促进脉络膜血管活动，增加眼血流量，提高眼组织的抗氧化功能[10]。本次研究显示，相对于对照组而言，NPDR患者经复方樟柳碱注射液治疗后出血吸收时间、水肿消失时间及渗出吸收时间均显著降低(P<0.05)，视力、渗出面积、出血面积、微血管瘤数量、MS、oPs总波幅值水平均明显改善(P<0.05)，表明复方樟柳碱对NPDR具有较好的治疗效果。

DR发病是多种因素共同影响的结果，其病理复杂，持续高血糖是其发生的基础。高血糖可使红细胞变形能力降低，增强聚集性，不仅如此，还可使血小板的聚集性、粘附性增高，造成血液高凝、血管阻塞，从而导致视网膜微循环的障碍与纤维化，以及视细胞凋亡。故而，糖尿病是DR微循环障碍与血流改变的关键要因素，而它们又是加快DR进展的重要因素，延缓患者血管增殖，改善患者视网膜微循环障碍可有效延缓病情进展。VEGF是促进血管生成的且目前研究认为最强的血管生成因子，其能够通过激活内皮细胞某些关键基因血浆纤溶酶原激活物表达增强，从而造成细胞外基质变形，形成新生血管[11]。正常情况下，因血-视网膜屏障的影响，IGF-1并不能进入眼组织，但持续的高血糖可破坏患者血-视网膜屏障，蛋白质糖基化及交连损害视网膜，IGF-1进入眼组织，机体的炎症反应造成IGF-1释放，使毛细血管内皮细胞与周围细胞合成DNA，导致血管内皮细胞增殖及新血管生成。本次研究显示，在给予NPDR患者复方樟柳碱注射液治疗后，观察组VEGF、IGF-1水平降低幅度远大于对照组(P<0.05)，提示复方樟柳碱能有效抑制NPDR患者血管增殖，改善微循环障碍。分析原因，这可能与复方樟柳碱能有效阻断神经冲动传导、扩张小动脉及松弛局部血管平滑肌，以保持脉络血管中活性物质的正常，解除小血管痉挛，从而改善眼部血液供应有关。

综上所述，复方樟柳碱能有效改善非增生性糖尿病视网膜病变患者临床症状，调节血管内皮生长因子与类胰岛素一号生长因子水平，促进眼部微循环。