杞菊地黄汤加减联合胰岛素泵对肝肾亏虚型妊娠期糖尿病患者的临床疗效

杨永碧， 李 丽

(湖北民族大学附属民大医院产科，湖北 恩施 445000)

截至2017年，全球约有14%的孕妇患有妊娠期糖尿病，它会增加孕期并发症风险，并导致新生儿不良结局[1]，其治疗目的在于使母体血糖水平恢复正常，同时改善机体胰岛素抵抗。胰岛素一直被用于治疗妊娠期糖尿病，因为它几乎不会通过胎盘传递，也不会影响胎儿胰岛素水平[2]，但其剂量使用不当可能会诱发低血糖。中医认为，胰岛素抵抗病机主要为肝肾亏虚，故治疗妊娠期糖尿病时需采用改善胰岛素抵抗、补肝益肾的方法。

近年来研究显示，杞菊地黄汤在治疗糖尿病及其合并视网膜病变、妊娠高血压上有良好作用[3-4]，但该方能否改善妊娠期糖尿病胰岛素抵抗尚不明确。研究表明，血清内脏脂肪组织源性丝氨酸蛋白酶抑制剂(Vaspin)水平及脂肪组织中Vaspin表达与代谢和胰岛素抵抗密切相关，并且妊娠糖尿病孕妇血清其水平显著高于正常孕妇[5-6]；Chemerin是由白色脂肪组织分泌的一种细胞因子，其水平已被证明是2型糖尿病的独立预测因子，并且在妊娠期糖尿病中也发挥着重要作用[7-8]。本研究考察杞菊地黄汤加减联合胰岛素泵对肝肾亏虚型妊娠期糖尿病患者的临床疗效及对胰岛素抵抗，血清Vaspin、Chemerin表达影响，现表达如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017年4月至2018年9月收治于湖北民族大学附属民大医院的100例妊娠期糖尿病患者，随机数字表法分为对照组和观察组，每组50例。其中，观察组年龄20～32岁，平均年龄(26.3±2.2)岁；平均孕周(32.4±1.3)周；平均体质量(64.1±4.4)kg；初产妇34例，经产妇16例；平均空腹血糖(6.81±0.94)mmol/L，平均餐后2 h血糖(8.78±1.50)mmol/L；平均HbAlc(6.72±0.65)%，而对照组年龄20～33岁，平均年龄(26.0±2.1)岁；平均孕周(32.7±1.2)周；平均体质量(63.9±4.0)kg；初产妇30例，经产妇20例；平均空腹血糖(6.89±1.10)mmol/L；平均餐后2 h血糖(8.84±1.32)mmol/L，平均HbAlc(6.88±0.51)%，2组一般资料比较，差异无统计学意义(P<0.05)，具有可比性。研究经医院伦理委员会批准(项目伦理号2016-SR-173)。

1.2 纳入、排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)符合美国糖尿病协会(ADA)发布的妊娠期糖尿病诊断标准[9]；(2)符合妊娠期糖尿病中医证候标准[10]，即多食、尿甜、多尿、多饮，少津、舌质红、脉沉细、多汗、五心烦热；(3)符合中华中医药学会发布的《糖尿病中医防治指南》[11]中肝肾亏虚证，即多食、尿甜、多尿、多饮、多汗，耳鸣，眩晕，视物模糊，五心烦热，腰膝酸软，口干、少津、舌质红、脉沉细，皮肤干燥瘙痒；(4)患者及其家属了解本研究，签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 (1)妊娠前合并糖尿病、心脏病、甲亢、肾炎、高血压；(2)合并心肾功能不全；(3)合并内分泌疾病；(4)曾服用过可能干扰脂代谢、糖代谢的药物。

1.3 治疗手段 对照组给予饮食、运动方式指导，同时采用胰岛素泵(诺和灵R，丹麦诺和诺德公司，国药准字142J00010)，根据孕妇体质量、血糖值计算其日用量，三餐前30 min注射1/2量，另外1/2作为基础剂量分配到24 h；观察组在对照组基础上口服杞菊地黄汤，组方药材枸杞10 g、山药10 g、山萸肉10 g、菊花10 g、熟地黄10 g、丹参10 g、龙骨30 g、赤芍10 g、地龙10 g、牡蛎 30 g、当归10 g、石决明30 g、麦冬15 g、大蓟和小蓟各12 g，加水煎煮，早晚各1次。2组均连续治疗2周。

1.4 指标检测 于治疗前后清晨采集2组患者空腹静脉血各6 mL，3 000 r/min离心15 min后提取血清，7600全自动生化分析仪(日本日立公司)检测空腹血糖、餐后2 h血糖、HbAlc、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)水平，酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清Vaspin、Chemerin水平，相关试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司。孕妇产检时进行随访，记录妊娠并发症情况，并于生产后记录围产儿结局。

1.5 疗效评价 根据《中药新药治疗糖尿病的临床研究指导原则(2002年版)》[12]，(1)完全缓解，治疗后血糖指标恢复至正常范围，中医症状体征消退或基本消退，临床证候评分降低90%以上；(2)显效，治疗后空腹血糖、餐后2 h血糖水平下降超过40%，HbAlc下降至6.2%以下，中医症状体征明显改善，临床证候评分降低70%～90%；(3)有效，治疗后空腹血糖、餐后2 h血糖下降超过20%但不足40%，HbAlc下降至超过10%但不足6.2%，中医症状体征好转，临床证候评分降低30%～70%；(4)无效，治疗后血糖指标无明显降低，中医症状体征无明显改善或恶化，临床证候评分降低<30%。总有效率=[(完全缓解例数+显效例数+有效例数)/总例数]×100%。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组总有效率高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 2组临床疗效比较[例(%)，n=50]

2.2 血糖指标 治疗后，2组空腹血糖、餐后2 h血糖、HbAlc水平降低(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表2。

表2 2组血糖指标比较

2.3 血脂指标 治疗后，2组TG、TC、LDL-C水平降低(P<0.05)，HDL-C水平升高(P<0.05)，以对照组更明显(P<0.05)，见表3。

表3 2组血脂指标比较

2.4 妊娠情况、围产儿结局 观察组剖宫产、胎膜早破、羊水异常、胎儿窘迫、早产发生率低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 2组妊娠情况、围产儿结局比较[例(%)，n=50]

2.5 血清Vaspin、Chemerin水平 治疗后，2组血清Vaspin、Chemerin水平降低(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表5。

表5 2组血清Vaspin、Chemerin水平比较

2.6 不良反应 治疗过程中，2组均未出现严重不良反应。

3 讨论

胰岛素抵抗是妊娠期糖尿病的重要特征，降低或控制血糖是改善病情的关键，但孕妇胎盘分泌的胰岛素拮抗激素使胰岛素靶组织对胰岛素敏感性降低，对葡萄糖利用降低及抑制肝葡萄糖输出的作用减弱。因此，如何控制孕妇血糖和改善孕妇胰岛素抵抗状态成为临床关注的重点。

中医药由于其作用温和、不良反应小等特点，在糖尿病治疗中取得了显著的进展[13-15]。中医认为，胰岛素抵抗缘由脾阳亏损，不能升清，脾阳不足，导致胰岛素利用率低下，进而导致胰岛素代偿[16]；肾阳是机体一身阳气的根本，肾阳亏虚导致机体代谢功能低下，本身也会导致脾阳得不到温煦，加重病情[17]；肝主疏泄，肝功能失调会导致高血压、肥胖等疾病，而亏虚会导致血糖等堆积，不能疏泄消耗。杞菊地黄汤功效滋补肾阴、补养肝肾、补肾固精，可改善患者肝肾亏虚，从而改善胰岛素抵抗，从而降低血糖水平[18]。本研究发现，该方加减联合胰岛素泵能显著降低妊娠期糖尿病患者血糖和胰岛素抵抗，降低孕妇妊娠并发症(如胎膜早破、羊水异常)、剖宫产率及新生儿早产、胎儿窘迫风险。

妊娠期孕妇体内内分泌发生改变，机体胰岛素敏感性降低，同时胎盘分泌的胎盘胰岛素酶能加速孕妇体内胰岛素降解，进而诱发胰岛素抵抗和妊娠期糖尿病。Vaspin是一种脂肪细胞因子，在肥胖和2型糖尿病发病机制中起到代偿作用[19]，妊娠期糖尿病孕妇血清中其水平远高于正常孕妇[20-21]；内脏脂肪堆积使过量的游离脂肪酸和白细胞介素-6释放到门静脉，促使肝脂合成、糖异生、胰岛素抵抗，内脏脂肪堆积可能与瘦素、Vaspin水平相关[22]。Chemerin也称为视黄酸受体应答蛋白2，在胎盘、肝脏、白色脂肪组织中有高表达，会损害胰岛素信号传导，诱导胰岛素抵抗[23]。因此，Vaspin、Chemerin很有可能通过内脏脂肪堆积、诱导胰岛素抵抗来参与糖尿病发生发展。本研究发现，联合用药能显著降低妊娠期糖尿病患者血清Vaspin、Chemerin水平。

综上所述，杞菊地黄汤加减辅助胰岛素泵能有效改善肝肾亏虚型妊娠糖尿病患者临床症状、胰岛素抵抗，降低血糖、血脂及Vaspin、Chemerin水平。