肠癖方加减联合常规治疗对宫颈癌放疗致放射性肠炎患者的临床疗效

贺美波， 邓开勇， 李胜前， 冉 伟， 张源源

(1.川北医学院附属医院药剂科，四川 南充 637000；2.川北医学院附属医院妇科，四川 南充 637000)

宫颈癌是妇科常见恶性肿瘤，大多采取手术联合放化疗的综合治疗方案。资料显示[1]，宫颈癌放疗易引起肠道并发症，其中放射性肠炎是较为常见的一种，主要表现为恶心呕吐、腹痛、腹泻、粘液脓血便等，严重者甚至出现肠梗阻及肠道瘘管形成，60%～70%的腹腔或盆腔放疗患者出现过急性胃肠道症状，而放射性肠炎发生率也达5%～15%，其中约10%因症状严重需采取外科治疗[2]。目前，对放射性肠炎的临床治疗尚无统一标准，西医治疗以营养支持、高压氧、调节肠道菌群等为主，但疗效并不理想，复发率高，不良反应大[3]。中医认为[4]，放射性肠炎主要与“火毒”灼伤肠络有关，大多为脾虚湿盛、瘀毒内结型，采用辨证论治可提高疗效，而且价格低廉，不良反应小。本研究探讨肠癖方加减联合常规治疗对宫颈癌放疗致放射性肠炎患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 基本资料 2017年1月至2019年10月于川北医学院附属医院住院并接受治疗的86例宫颈癌放疗致放射性肠炎患者，随机数字表法分为对照组和观察组，每组43例，2组一般资料见表1，可知差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。研究经医院伦理委员会批准(YL-2016-192)。

表1 2组一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医(急性放射性肠炎) 宫颈癌患者放疗治疗后半年内出现腹痛、腹泻、大便有黏液或便血，结肠镜检查发现充血、水肿等症状，经影像学、细胞学和病理学确诊为恶性肿瘤放疗后引起的急性放射性肠炎，病情分度标准[5]包括(1)Ⅰ度，出现腹痛、肛周刺痛症状，偶而腹泻，里急后重，偶便血，结肠镜检查发现黏膜充血、水肿、表糜烂，可见出血点；(2)Ⅱ度，出现腹痛、肛门坠胀症状，腹泻频繁，常有便血，结肠镜检查发现黏膜糜烂、溃疡；(3)Ⅲ度，出现腹痛、腹泻与便秘交替、肛门坠痛、持续便血症状，结肠镜检查发现肠道溃疡、黏膜坏死，病理分期包括急性放射性肠炎[(放射线暴露<28 d)，肠道黏膜上皮细胞坏死、脱落、纤维化]、慢性放射性肠炎[(放射线暴露1～6个月)，肠道黏膜血管内皮细胞水肿形成血栓可能]。

1.2.2 中医(脾虚湿盛、瘀毒内结证) 参考文献[6]报道，①主症，腹胀、泄泻、里急后重、泻下赤白脓血便；②次症，急慢性腹痛、神疲乏力、纳差、消瘦；③舌苔脉象，舌暗红、有齿痕，苔腻，脉细弱。具备主症和次症中1项以上，结合舌脉即可辨证。

1.3 纳入标准 ①符合“1.2”项下诊断标准；②年龄18～68岁；③治疗前身体状况良好，KPS评分≥60分；④预计生存时间>6个月；⑤心、肝、肾功能及血常规、心电图检查结果正常；⑥NCCN分期为Ⅱ、Ⅲ期；⑦患者及其家属了解本研究，签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①合并克隆氏病或非特异性溃疡性直肠炎；②合并精神病或认知障碍；③合并血液或神经系统疾病；④合并其他影响放疗的内科疾病；⑤对本研究所用药物过敏；⑥妊娠或哺乳期妇女；⑦入组前1周内有放射性肠炎药物治疗史；⑧正在参加其他临床试验；⑨治疗依从性差。

1.5 治疗手段 对照组口服左氧氟沙星(扬子江药业集团有限公司，国药准字H20073591，0.1 g×12 s)，每次0.3 g，每天2次；口服盐酸洛哌丁胺(西安杨森制药有限公司，国药准字H10910085，2 mg×6 s)，每次3 g，每天3次，必要时给予肠外营养。观察组在对照组基础上采用肠癖方加减，组方药材半枝莲、白花蛇舌草各30 g，黄芪、白术、茯苓、乌梅、薏苡仁各15 g，地榆炭、蒲黄炭、白芍各12 g，太子参、神曲、葛根、黄芩、石榴皮、防风各10 g，三七粉6 g，甘草5 g，女贞子2 g，口干、腹泻频繁者，加天花粉、石斛；面色苍白、心悸乏力、失眠不寐者，加当归、熟地或夜交藤、酸枣仁；腹胀明显者，加木香、枳壳、厚朴、乌药；腹痛严重者，加活血藤、赤芍药；乏力纳差甚者，加淮山药、山楂、鸡内金；体虚外感者，加荆芥、防风，上述药材加800 mL水煎煮至300 mL，早晚2次于饭后30 min左右温服，每天1剂。2组疗程均为14 d，治疗期间不得服用任何与上述症状相关的药物(包括胃肠道黏膜保护药物)。

1.6 疗效评价 参照《大肠炎性疾病的诊断和治疗》[7]进行，(1)显效，腹痛、腹泻、便血、里急后重等症状完全消失，每天大便次数<2次，大便常规检查正常；(2)有效，上述症状明显缓解，每天大便次数2～4次，大便常规检查正常或隐血弱阳性；(3)无效，上述症状无明显改善，每天大便次数<10次，大便常规检查见红细胞、白细胞无变化；(4)增多，上述症状有所加重，每天大便次数>10次，大便常规检查见红细胞、白细胞增多。总有效率=[(显效例数+有效例数)/总例数]×100%。

1.7 指标评价

1.7.1 中医证候评分 于治疗前后观察腹痛、腹胀、腹泻、便血、里急后重、乏力纳差等主要中医证候，根据其严重程度分别计为0分(无症状)、1分(较轻)、2分(较重)、3分(严重)。

1.7.3 癌症疲乏情况 于治疗前后采用Piper疲乏修订量表(PFS-R)[8]进行评估，包括4个维度(情感、行为、认知、感觉)、22个条目，每个条目0～10分，所有条目的总分除以22后所得分值即为PFS-R评分，0分为无疲乏，1～3分为轻度疲乏，4～6分为中度疲乏，7～10为重度疲乏。

1.7.4 功能状态 治疗前后采用Kamofsky卡氏评分(KPS)进行评估，总分0～100分，0分为死亡，100分为体力与功能状态正常。

1.7.5 外周血TLR4 mRNA表达及血清TNF-α、IL-6水平 治疗前后抽取患者外周血各5 mL，置于EDTA抗凝管中，12 h内离心得到外周血单个核细胞，悬浮于完全RPMI 1640中(含10%胎牛血清)。采用Trizol一步法抽提外周血单个核细胞，测定总RNA浓度，将其逆转录为cDNA，抽提Toll样受体4(TLR4)质粒建立标准曲线，以β-actin为内参建立标准曲线。反应体系为SYBR Green PCR Master Mix 12.5 μL；TLR4引物正向5′-AGAGCTGAAATGGAGGCACC-3′，反向5′-AGGACC AGAGGCAGCTCTTG-3′；β-actin正向5′-CAGCGGA ACCGCTCATTGCCAATGG-3′，反向5′-TCACCCAC ACTGTGCCCATCTACGA-3′各0.3 μL；cDNA模板3.0 μL；ddH2O 8.9 μL；总反应体积25 μL。PCR扩增条件为预变性95 ℃下15 min，变性94 ℃下40 s，退火58 ℃下30 s，延伸72 ℃下20 s，35个循环，延伸72 ℃下30 s。采用ELISA法检测血清TNF-α、IL-6水平，相关试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司(批号20160920、20160907)。

1.7.6 不良反应 2组患者治疗期间，均进行三大常规、肝肾功能、心电图、电解质检查，记录其过敏、毒性反应等不良反应。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组总有效率高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 2组临床疗效比较[例(%)，n=43]

2.2 中医证候评分 治疗后，2组中医证候评分降低(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表3。

表3 2组中医证候评分比较(分，

表4 2组免疫功能指标比较

2.4 PFS-R评分、KPS评分 治疗后，2组PFS-R评分降低(P<0.05)，KPS评分升高(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表5。

表5 2组PFS-R评分、KPS评分比较

2.5 外周血TLR4 mRNA表达及血清TNF-α、IL-6水平 治疗后，2组外周血TLR4 mRNA表达及血清TNF-α、IL-6水平降低(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表6。

表6 2组外周血TLR4 mRNA表达及血清TNF-α、IL-6水平比较

2.6 不良反应 治疗期间，2组三大常规、肝肾功能、心电图、电解质检查均未见明显异常，用药过程中未出现过敏、毒性反应等情况，患者耐受性良好。

3 讨论

现代医学对放射性肠炎的治疗尚无统一标准，以对症支持治疗为主，但效果不理想[9]。该疾病属中医“泄泻”范畴，认为其发生与火毒相关，火与湿邪痹阻肠道，损伤肠道血络，引起腹痛腹泻等症状[10-11]。病位在肠，“脾虚湿盛，瘀毒内结”是主要病机，属于本虚(脾虚)标实(瘀毒)之证[12-13]。

本研究发现，观察组总有效率为93.02%，明显高于对照组的74.42%。肠癖方中甘味药物居多，以甘入脾胃，能缓、能和、能补；苦味药物也较多，能泄、能燥，其中黄芪为君药，大补脾气，益气固表，御邪兼以扶正；明党参养阴和胃，滋补肝肾；白术健脾燥湿；茯苓淡渗利湿，健脾止泻，利便而不伤正；陈皮理气健脾；乌梅生津涩肠；石榴皮涩肠止泻，收敛止血，与乌梅共奏涩肠止泻之功；半枝莲和白花蛇舌草清热解毒，化瘀止血；甘草能缓能和，补中益气，调和药性[14-15]，上述9味共为臣药，助黄芪理气健脾、燥湿化痰；藿香发表解毒，可缓解腹痛腹泻；薏苡仁健脾渗湿；神曲消食和胃，上述3味共为佐药，使强健脾渗湿之功更甚；三七活血止血，与乌梅合用可使瘀祛新生，为其佐助药；白芍柔肝止痛，缓和补气利水渗湿太过，为佐药[16-17]，诸药合用，共奏健脾益气、化瘀解毒之功，可切中病机，促进中医证候缓解，提高总有效率[18]。另外，治疗期间2组患者未出现明显不良反应，安全性高，易被接受。

TLR4表达在放射性肠炎发生发展中发挥重要作用，其介导的肠上皮细胞会与细菌胞壁成分脂多糖结合后激活下游信号转导分子(如TNF-α、IL-6等)，并激活相关信号通路(如NF-κB)[19-20]，加重机体炎症，同时它作为1种重要的模式识别受体，参与了机体免疫防御。本研究发现，治疗前2组外周血单个核细胞TLR4 mRNA表达及血清TNF-α、IL-6水平均异常偏高，治疗后观察组上述指标下降幅度较对照组更大，推测肠癖方加减可能通过对机体免疫的影响来激活相关巨噬细胞，调控TLR4表达，抑制TLR4与脂多糖的结合，作用于相关信号通路及位点，阻断信号向下游的传导，抑制TNF-α、IL-6等释放，从而改善症状。但本研究尚存在不足之处，主要为(1)疗程较短，仅2周，肠癖方长远疗效及安全性未能完全明确；(2)放射性肠炎入组标准严苛，病例数较少，结果可能存在一定偏倚。

综上所述，肠癖方加减联合常规治疗对宫颈癌放疗致放射性肠炎患者疗效确切，而且无明显不良反应，是理想治疗方案之一。