补中益气汤联合多潘立酮对帕金森病胃排空延迟脾胃虚弱证患者的临床疗效

马 强， 杨仁义， 欧阳心怡， 周德生

(1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007)

帕金森病是一种神经系统变性疾病，绝大多数患者受到非运动症状的困扰，以自主神经功能障碍发生率最高，约占70%～80%，贯穿病情始终[1]。其中，胃排空延迟最为常见，在发病早、晚期均可出现，发生率为70%～100%[2-3]，西医治疗时常予以多潘立酮、尼扎替丁等药物缓解消化道症状，但疗效相对有限[4]。

中医学将帕金森病胃排空延迟归属于“颤证”“痞满”范畴，认为脾胃虚弱而失其升降之职，气机不畅，中气不足，脘腹胀满而为病，因此脾胃虚弱为其主要证型之一[5]，常以益气健脾、升阳举陷之补中益气汤治之，随症加减，临床上取得了较好的疗效。因此，本研究考察补中益气汤联合多潘立酮对帕金森病胃排空延迟脾胃虚弱证患者的临床疗效及其可能的作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2019年9月至2020年12月就诊于湖南中医药大学第一附属医院神经内科、消化内科的80例患者。随机数字表法分为对照组和观察组，每组40例，剔除或脱落共4例，其中对照组3例，观察组1例，最终分别纳入37、39例，2组年龄、性别、病程、BMI、帕金森病分型、合并疾病、帕金森综合评分量表第三部分(UPDRS Ⅲ)评分[6]、Hoehn-Yahr分期[7]等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。研究经湖南中医药大学第一附属医院伦理审查委员会批准(HN-LL-KYSB-2019-244)。

表1 2组一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医

1.2.1.1 帕金森病 参照《神经病学(第3版)》[8]，(1)中老年患者；(2)缓慢进展性病程；(3)运动迟缓；(4)具有静止性震颤、肌强直及姿势平稳障碍症状中的1项；(5)偏侧起病；(6)对左旋多巴治疗敏感。

1.2.1.2 胃排空延迟 参照罗马Ⅳ标准[9]，(1)存在餐后饱胀、餐后上腹痛、餐后上腹烧灼感、食欲减退、恶心、呕吐、便秘临床症状中的至少2项；(2)X线钡剂、腹部彩超、胃电图、胃排空闪烁扫描等辅助检查提示胃排空延迟；(3)胃肠道无器质性病理改变。

1.2.2 中医 参照《中医内科学(第九版)》[10]“颤证”“痞满”病及《中药新药临床研究指导原则》[11]，主症包括(1)肢体颤动或摇动，不能自制，甚者颤动不止，四肢强急；(2)脘腹满闷不舒，食少不饥，触之无形，按之柔软，压之无痛；(3)多发于中老年人；(4)动作笨拙，活动减少，语言缓慢不清，或伴有多汗、流涎、神识呆滞等；(5)反复发作，餐后加重，时轻时重，次症包括(1)喜温喜按；(2)纳呆便溏；(3)神疲乏力；(4)少气懒言；(5)语声低微；(6)面色萎黄，舌质淡或淡红，苔薄白，脉细弱，结合舌脉象，同时满足主症中5项并至少满足次症中2项，即可诊断为脾胃虚弱证。

1.3 纳入标准 (1)满足“1.2”项下诊断标准；(2)年龄45～85岁；(3)入组前1个月未服用过影响胃排空的药物(如抗胆碱能类、选择性组胺H2受体拮抗剂、胃黏膜保护剂等)；(4)神志清楚，精神状态一般，生命体征稳定；(5)患者及其家属了解本研究，自愿签署知情同意书。

1.4 排除标准 (1)合并胃肠道器质性病变(如胃炎、消化性溃疡、肠梗阻等)或有消化道手术史；(2)正在服用或长期服用其他影响胃排空的药物；(3)合并严重心、脑、肝、肾、血液系统疾病或恶性肿瘤；(4)1个月内参与其他药物临床试验；(5)对研究药物过敏、不耐受或出现严重不良反应。

1.5 剔除、脱落标准 (1)依从性差，未规律服药或违背本研究方案；(2)治疗期间出现过敏、不耐受或严重不良反应；(3)自愿退出本研究；(4)基础疾病进行性加重。

1.6 治疗手段 参照《中国帕金森病治疗指南(第三版)》[12]，2组患者均予以帕金森病常规治疗，包括复方左旋多巴、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B型抑制剂(MAO-BI)、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(COMTI)、抗胆碱能药、金刚烷胺等，治疗方案由2位神经内科副主任医师根据患者具体临床症状及病情共同制定。

对照组在帕金森病常规治疗基础上采用多潘立酮片(西安杨森制药有限公司，国药准字H10910003，10 mg)，每次1片，饭前15～30 min口服，每天3次，疗程1个月。

观察组在对照组基础上采用补中益气汤，组方药材黄芪20 g，白术、升麻、鸡血藤、钩藤各15 g，天麻、柴胡各12 g，党参、当归各10 g，甘草、陈皮各6 g，均购自湖南中医药大学第一附属医院中药房，质量均符合2020年版《中国药典》规定，由湖南中医药附属医院中药房代煎，先武火后文火熬制成200 mL药液，等体积分装为2袋，每袋100 mL，每天早晚餐后30 min各温服1次，每次100 mL，疗程1个月。

1.7 指标观察

1.7.1 胃肠道症状评分 于治疗前后参照胃肠道症状定量表(GSRS)[13]、帕金森病非运动症状评价量表(NMSS)[14]制定胃肠道症状评分量表，包括餐后饱胀、餐后上腹痛、餐后上腹烧灼感、食欲减退、恶心、呕吐、便秘，在严重程度方面，无症状计为0分，轻度(出现症状，轻微不适)计为1分，中度(出现症状，一定痛苦)计为2分，重度(出现症状，极大痛苦)计为3分；频率方面，极少(每周<1次)计为1分，经常(每周1次)计为2分，频繁(每周数次)计为3分，非常频繁(每天数次或持续存在)计为4分，各症状总分=严重程度评分×频率评分，范围0～12分，分数越高，胃肠道症状越严重。

1.7.2 胃排空试验 胃排空试验前8 h患者禁食禁水，20 min内完成试验餐，进食阶段间断性服用5个含有硫酸钡的胶囊，禁食禁水，通过腹部X射线检查观察胃中硫酸钡残留情况，计算4 h胃排空率。

1.7.3 胃电图检查 于治疗前后采用XDJ-S8型消化道动力检测仪检测胃电图，检查前48 h患者停用影响胃动力药物，同时禁食4 h或1夜，清晨嘱咐患者取平卧位，设定采样时间为30 min，电极位置皮肤用清水清洗干净后用酒精擦洗以降低皮肤阻抗，沿着胃轴线放置2个电极，同时在患者右侧腹部及正中电极同一水平位置放置参考电极片，嘱咐患者进食标准餐(2两面包或1包方便面和饮用水)，进食后再记录60 min，记录胃电振幅、胃电频率、胃电节律。

1.7.4 中医证候评分 于治疗前后以中医诊断标准为基础，即帕金森病胃排空延迟属中医“颤证”“痞满”范畴，主症包括肢体颤动或摇动等5项，次症包括喜温喜按等6项，根据患者出现相应症状的病情程度，主症、次症均设定为4个等级，分别为无、轻、中、重，前者分别对应为0、2、4、6分，后者分别对应0、1、2、3，中医证候评分=主症评分+次症评分，总分0～48分，分数越高，脾胃虚弱证程度越高。

1.7.5 胃肠激素水平 于治疗前后采用酶联免疫(ELISA)试剂盒检测血清胃动素(MTL)、P物质(SP)、生长抑素(SS)、血管活性肠肽(VIP)水平，相关试剂盒购自上海哈灵生物有限公司，批号分别为HL10129、HL10333、HL10269、HL10686。

1.8 疗效评价 参照《中药新药临床研究指导原则》进行，疗效比=[(治疗前中医证候评分-治疗后中医证候评分)/治疗前中医证候评分]×100%。(1)痊愈，疗效比≥95%，餐后饱胀、餐后上腹痛、餐后上腹烧灼感、食欲减退、恶心、呕吐、便秘等临床症状基本消失；(2)显效，70%≤疗效比<95%，临床症状明显减轻；(3)有效，30%≤疗效比<70%，临床症状稍减轻；(4)无效，疗效比<30%，临床症状无明显改善，甚至加重。总有效率=[(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数]×100%。

2 结果

2.1 胃肠道症状评分 治疗后，2组胃肠道症状评分降低(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表2。

表2 2组患者胃肠道症状评分比较

2.2 胃排空率、胃电图指标、中医证候评分 治疗后，2组中医证候评分降低(P<0.05)，胃排空率、胃电振幅、胃电频率、胃电节律升高(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表3。

表3 2组胃排空率、胃电图指标、中医证候评分比较

2.3 胃肠激素水平 治疗后，2组MTL、SP水平升高(P<0.05)，SS、VIP水平降低(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表4。

表4 2组胃肠激素水平比较

2.4 临床疗效 观察组总有效率高于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 2组临床疗效比较[例(%)]

3 讨论

帕金森胃排空延迟是由多种原因引起的胃动力减弱，临床治疗时常通过阻断胃肠道多巴胺D2受体来促进胃肠蠕动，恢复胃张力，促进胃排空[15]，但作用相对单一，往往达不到临床预期，从而限制了其应用。循证医学指出[16]，西医治疗帕金森病胃排空延迟疗效相对有限，故中西医联合用药模式可能是当前治疗本病的突破口。中医认为，脾胃虚弱、中气不足是帕金森病胃排空延迟的关键病机，也是其主要证型之一，基于“内伤脾胃，百病由生”理论，采用具有益气健脾、升阳举陷功效的补中益气汤联合多潘立酮的中西医结合治疗方案，将有望进一步提高临床疗效，为中医药现代化提供新思路。

脑肠肽是一类存在于胃肠和神经系统内双重分布的肽类激素，可对胃肠道平滑肌进行双向调节。MTL作为脑肠肽激素之一，可诱发胃肠移行性运动复合波Ⅲ相，激活胃肠电活动与机械运动，刺激胃肠道平滑肌与括约肌收缩及小肠的分节运动，促进胃排空[17]；SP是重要的兴奋型胃肠激素，能促进胃肠道平滑肌强烈收缩，刺激结肠运动[18]；SS是由下丘脑分泌的广泛分布于胃肠道及全身组织的脑肠肽，能抑制消化过程复合波及胃泌素的释放，抑制胃酸和胃蛋白酶分泌，影响腺苷酸环化酶活性，减缓胃肠运动，降低胃动力，抑制胃排空[19]；VIP是一种存在于中枢神经和肠神经系统的神经递质，能介导Oddi括约肌松弛，激活胃肠道抑制性迷走神经反射，舒张肠道平滑肌，抑制胃排空[20]。本研究发现，补中益气汤联合多潘立酮干预后临床症状、胃电节律、中医证候评分改善程度均优于单用多潘立酮，并可显著升高血清MTL、SP水平，降低SS、VIP水平，促进胃排空，其机制可能与调节胃肠道激素、正向激活胃肠道蠕动、促进胃排空有关，具体仍有待进一步考察。

综上所述，补中益气汤联合多潘立酮对帕金森病排空延迟脾胃虚弱证患者的临床疗效联合，可为相关中西医结合治疗提供新方案。