基于循证药学评价强力定眩片(胶囊)联合倍他司汀治疗眩晕的有效性和安全性Δ

郑子恢，张碧华，张白歌，原 涵，马 琳，李文英，邹 定，金鹏飞

(北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院)，北京 100730)

眩晕是指平衡器官发生病变或功能紊乱引起的一种天旋地转的感觉，多表现为站立不稳、呕吐恶心和睁眼时出现自身晃动[1-2]。眩晕的发病因素与多种机制相关，2018年《眩晕急诊诊断与治疗专家共识》[3]中介绍了中枢性眩晕、外周性眩晕以及精神心理性眩晕等的基本诊治原则，及时减轻眩晕症状是治疗的关键。倍他司汀可有效松弛位于耳蜗动脉和内耳毛细血管的平滑肌，改善前庭、耳蜗的微循环，还可增加脑血流量，以缓解因脑组织供血缺乏所致的眩晕[4-5]。但倍他司汀的作用时间短，疗效不足，不良反应较多，成为其临床使用的瓶颈[6-8]。强力定眩片(胶囊)适用于风痰引发的眩晕，可通过降脂、降压及调整下丘脑和自主神经的功能，提高血流速度，改善脑部供血状态[9-10]。目前临床已有多项关于强力定眩片(胶囊)联合倍他司汀治疗眩晕的有效性和安全性的前瞻性研究，但尚无研究通过系统评价的方式进行分析。本研究对强力定眩片(胶囊)联合倍他司汀治疗眩晕的安全性和有效性进行系统评价，以期为临床合理用药提供依据和指导。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验。

1.1.2 研究对象：临床诊断为眩晕的患者，符合2018年版《眩晕急诊诊断与治疗专家共识》[3]中眩晕的诊断标准；排除合并意识障碍或精神疾病者，排除对本研究药物过敏者，排除脑部外伤、休克和贫血致眩晕者，排除脑部患恶性肿瘤、脑梗死和脑出血等脑部疾病者；不限制国籍、种族和性别。

1.1.3 干预措施：研究组的治疗方案为强力定眩片(胶囊)联合倍他司汀治疗，对照组为单独使用倍他司汀治疗；用法、用量不限。

1.1.4 结局指标：不限定。

1.1.5 排除标准：无法提取有效数据的文献；重复文献；动物实验；非中英文文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索Embase、PubMed、the Cochrane Library、万方数据库(Wanfang Data)、中国知网(CNKI)和中国生物医学文献数据库(CBM)，检索时限均为建库至2021年6月，对纳入的文献研究进行手工筛查。英文检索词为“Qiangli Dingxuan”“Betahistine”“vertigo”和“RCT”；中文检索词为“强力定眩”“倍他司汀”“眩晕”和“随机对照试验”。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立完成资料提取、筛查并交叉核对；如遇不同意见，与第3名研究者充分探讨后处理。需要提取的内容有：(1)具体治疗措施；(2)所纳入研究的基线指标；(3)结局数据；(4)评价偏倚风险的因素[11]。

1.4 纳入研究的方法学质量评价

由2名研究者按照Cochrane Handbook的风险评估要求对纳入的随机对照试验进行方法学质量评价，并交叉核对；如遇不同意见，与第3名研究者讨论后解决[11]。

1.5 统计学方法

运用Cochrane协作网提供的RevMan 5.4软件对数据进行分析处理。计数资料采用比值比(OR)为效应指标，计量资料采用均数差(MD)为效应指标，各效应量均提供95%置信区间(CI)和点估计值[11]。通过χ2检验和I2衡量各研究间的异质性，如果同质性良好(I2≤50%，P≥0.1)，应用固定效应模型进行荟萃分析(Meta分析)，P≤0.05表示差异有统计学意义；如果存在异质性(I2>50%，P<0.1)，则应用随机效应模型进行Meta分析，对于明显的临床异质性，采用亚组分析、描述性分析或敏感性分析等方式处理[11]。通过漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

初步检索数据库共检索到38篇文献，均为中文文献，经过复筛、去重等进一步筛选，最终选取11项文献，见图1。

图1 文献筛选流程与结果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 纳入文献的基本特征与偏倚风险评估结果

最终选取11篇文献，共包括956例患者(研究组患者478例，对照组患者478例)。纳入文献的基本特征见表1。所纳入研究的结局指标均根据眩晕障碍量表(dizziness handicap inventory，DHI)进行评分[12]；疗效评价分为显效(DHI评分改善>80%)、有效(DHI评分改善>60%～80%)和无效(无改善)，总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。方法学质量评价结果显示，所选取的11项随机对照试验均按照随机分组原则设计，部分研究是否采用分配隐藏及盲法不清楚；在治疗过程中、研究终点时，所有病例数与入组时保持一致。纳入文献的方法学质量评价风险偏倚见图2。

图2 纳入文献的方法学质量评价风险偏倚图Fig 2 Bias plot of methodology quality evaluation of included literature

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

2.3 Meta分析结果

2.3.1 发表偏倚评估：根据所纳入10篇文献[8，10，13-18，20-21]的总有效率制作漏斗图，图形左右基本对称，基本不存在发表偏倚，见图3。

图3 总有效率的漏斗图Fig 3 Inverted funnel plot of total effective rate

2.3.2 总有效率：10项研究[8，10，13-18，20-21]报告了总有效率，包括886例患者，各研究间不存在异质性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的总有效率显著优于对照组，差异具有统计学意义(OR=5.19，95%CI=3.33～8.10，P<0.000 01)，见图4。

图4 两组患者临床治疗总有效率比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis of comparison of clinical total effective rate between two groups

2.3.3 显效率：9项研究[8，10，13，15-18，20-21]报告了显效率，包括794例患者，各研究间不存在异质性(P=0.93，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的显效率显著优于对照组，差异具有统计学意义(OR=2.09，95%CI=1.57～2.78，P<0.000 01)，见图5。

图5 两组患者临床治疗显效率比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis of comparison of clinical significant effective rate between two groups

2.3.4 痊愈率：2项研究[10，14]报告了痊愈率，包括182例患者，各研究间不存在异质性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的痊愈率显著优于对照组，差异具有统计学意义(OR=3.75，95%CI=1.86～7.55，P=0.000 2)，见图6。

图6 两组患者临床治疗痊愈率比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis of comparison of cure rate between two groups

2.3.5 有效率：10项研究[8，10，13-18，20-21]报告了有效率，包括886例患者，各研究间不存在异质性(P=0.80，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的有效率虽略低于对照组，但差异不具有统计学意义(OR=0.92，95%CI=0.70～1.22，P=0.57>0.05)，见图7。

图7 两组患者临床治疗有效率比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis of comparison of clinical effective rate between two groups

2.3.6 眩晕症状评分：4项研究[10，13-14，20]报告了眩晕症状评分，包括358例患者，各研究间存在异质性(P<0.1，I2=93%)，对上述文献分析发现，去除文献[14]和文献[10]后，剩余研究间不存在异质性(P=0.69，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的眩晕症状评分显著低于对照组，差异具有统计学意义(MD=-4.40，95%CI=-4.82～-3.98，P<0.000 01)，见图8。经对比，文献[14]和文献[10]均未提及病程，这可能是产生敏感性的原因所在。

图8 两组患者眩晕症状评分比较的Meta分析森林图Fig 8 Meta-analysis of comparison of vertigo symptom score between two groups

2.3.7 DHI评分：5项研究[10，13-14，19-20]报告了DHI评分，包括428例患者，各研究间不存在异质性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的DHI评分显著低于对照组，差异具有统计学意义(MD=-10.57，95%CI=-11.92～-9.22，P<0.000 01)，见图9。

图9 两组患者DHI评分比较的Meta分析森林图Fig 9 Meta-analysis of comparison of DHI score between two groups

2.3.8 血浆黏度：3项研究[8，13-14]报告了血浆黏度，包括262例患者，各研究间存在异质性(P<0.1，I2=86%)，对上述文献分析发现，去除文献[13]后，剩余研究间不存在异质性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的血浆黏度显著低于对照组，差异具有统计学意义(MD=-0.25,95%CI=-0.32～-0.17，P<0.000 01)，见图10。

图10 两组患者血浆黏度比较的Meta分析森林图Fig 10 Meta-analysis of comparison of plasma viscosity between two groups

经对比，文献[13]中的入组患者均使用盐酸培他司汀注射液，疗程为14 d，其他2项研究[8，14]使用的是甲磺酸倍他司汀片，疗程为7 d，这可能是产生敏感性的原因所在。

2.3.9 LVA血流速度：7项研究[10，13，16，18-21]报告了LVA血流速度，包括646例患者，各研究间存在异质性(P<0.1，I2=81%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的LVA血流速度显著优于对照组，差异具有统计学意义(MD=4.56，95%CI=3.38～5.74，P<0.000 01)，见图11。根据上述研究是否标明病程进行亚组分析，标明病程亚组中，研究组患者的LVA血流速度显著优于对照组，差异有统计学意义(MD=5.72，95%CI=4.80～6.65，P<0.000 01)；未标明病程亚组中，研究组患者的LVA血流速度显著优于对照组，差异有统计学意义(MD=3.22，95%CI=2.43～4.01，P<0.000 01)。经研究发现，标明病程的患者多为中枢性血管——椎基底动脉缺血导致的眩晕；未标明病程的患者多为外周性内耳功能失调导致的眩晕，其病程短，发病突然。上述结果提示，强力定眩胶囊联合倍他司汀提高中枢性血管缺血所致眩晕患者LVA血流速度的效果优于外周性内耳功能失衡所致眩晕患者。

图11 两组患者LVA血流速度比较的Meta分析森林图Fig 11 Meta-analysis of comparison of LVA blood flow velocity between two groups

2.3.10 RVA血流速度：7项研究[10，13，16，18-21]报告了RVA血流速度，包括646例患者，各研究间不存在异质性(P=0.84，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的RVA血流速度显著优于对照组，差异具有统计学意义(MD=4.37，95%CI=3.85～4.90，P<0.000 01)，见图12。

图12 两组患者RVA血流速度比较的Meta分析森林图Fig 12 Meta-analysis of comparison of RVA blood flow velocity between two groups

2.3.11 BA血流速度：7项研究[10，13，16，18-21]报告了BA血流速度，包括646例患者，各研究间存在异质性(P<0.1，I2=66%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的BA血流速度显著优于对照组，差异具有统计学意义(MD=3.49，95%CI=2.68～4.31，P<0.000 01)，见图13。根据上述研究是否标明病程进行亚组分析，标明病程亚组中，研究组患者的BA血流速度显著优于对照组，差异具有统计学意义(MD=4.32，95%CI=3.61～5.03，P<0.01)；未标明病程亚组中，研究组患者的BA血流速度显著优于对照组，差异具有统计学意义(MD=2.62，95%CI=1.96～3.28，P<0.01)。经研究发现，标明病程的患者多为中枢性血管——椎基底动脉缺血导致的眩晕；未标明病程的患者多为外周性内耳功能失调导致的眩晕，其病程短，发病突然。上述结果提示，强力定眩胶囊联合倍他司汀提高中枢性血管缺血所致眩晕患者BA血流速度的效果优于外周性内耳功能失衡所致眩晕患者。

图13 两组患者BA血流速度比较的Meta分析森林图Fig 13 Meta-analysis of comparison of BA blood flow velocity between two groups

2.3.12 ET-1∶4项研究[10，18-20]报告了ET-1水平，包括330例患者，各研究间不存在异质性(P=0.30，I2=18%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的ET-1水平显著优于对照组，差异具有统计学意义(MD=-29.72，95%CI=-31.29～-28.15，P<0.000 01)，见图14。

图14 两组患者ET-1水平比较的Meta分析森林图Fig 14 Meta-analysis of comparison of ET-1 level between two groups

2.3.13 CGRP：4项研究[10，18-20]报告了CGRP水平，包括262例患者，各研究间存在异质性(P<0.1，I2=57%)，对上述文献分析发现，去除文献[20]后，剩余研究间不存在异质性(P=0.59，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的CGRP水平明显优于对照组，差异具有统计学意义(MD=6.21，95%CI=5.43～6.99，P<0.000 01)，见图15。经对比，杨薇文献[20]中入组患者的病程最长，这可能是产生敏感性的原因所在。

图15 两组患者CGRP水平比较的Meta分析森林图Fig 15 Meta-analysis of comparison of CGRP level between two groups

2.3.14 ET-1/CGRP比值：3项研究[10，19-20]报告了ET-1/CGRP比值，包括242例患者，各研究间不存在异质性(P=0.85，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的ET-1/CGRP比值显著优于对照组，差异具有统计学意义(OR=-2.01，95%CI=-2.38～-1.63，P<0.000 01)，见图16。

图16 两组患者ET-1/CGRP比值比较的Meta分析森林图Fig 16 Meta-analysis of comparison of ratio of ET-1/CGRP between two groups

2.3.15 不良反应发生率：2项研究[18，21]报告了不良反应发生情况，包括216例患者，各研究间不存在异质性(P=0.86，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的不良反应发生率虽低于对照组，但差异不具有统计学意义(OR=0.59，95%CI=0.14～2.53，P=0.47>0.05)，见图17。

图17 两组患者临床治疗不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 17 Meta-analysis of comparison of adverse drug reactions between two groups

3 讨论

眩晕主要包括中枢性和周围性眩晕[3]。后循环缺血(椎基底动脉缺血)是常见的中枢性眩晕的病因，周围性眩晕指由于前庭神经病变引发的眩晕。临床多项研究结果发现，ET-1可以明显收缩脑血管平滑肌，而ET-1水平降低对于改善眩晕症状具有积极的意义。CGRP是目前已知最强的内源性血管舒张物，ET-1/CGRP比值影响着脑血管的舒张与收缩功能，其比值越低，越有利于改善后循环缺血症状，从而改善眩晕症状[18，22-23]。

中医认为，眩晕是由于肝风内动、肝阳上亢所致，血虚、血瘀均会导致血气无法正常运转[24]。强力定眩片(胶囊)主要由川芎、野菊花、杜仲和天麻组成，杜仲具有强肾益肝、强壮筋骨的功效，川芎具有祛风镇痛、活血顺气的功效，野菊花具有解毒祛热的功效，天麻具有除风通脉的功效。现代药理学研究结果证实，川芎具有降低血压、改善微循环障碍和预防心血管疾病的作用[25]；杜仲可有效提高血液循环速度，加速新陈代谢[26]；野菊花有消炎镇痛的作用[27]；天麻可有效减低头部血管阻力，提高血流速度，增加供氧，使血液循环得到大幅度的提高[28]。上述诸药合用，能有效防止血栓发生，改善血液流变性。

倍他司汀为临床治疗眩晕的首选药物，可提高脑血流量，改善脑缺血，尤其是对后循环系统具有明显的扩张作用；对前庭、耳蜗的微循环具有重要的扩张作用，但其作用时间短，疗效不足，使其临床使用受限[4，29]。强力定眩片(胶囊)联合倍他司汀治疗眩晕具有良好的临床效果，本研究对此进行回顾、评价和总结，共纳入11项随机对照试验，共涉及956例患者。Meta分析结果显示：有效性方面，研究组方案在改善眩晕患者的眩晕症状，血浆黏度，LVA、RVA和BA血流速度，ET-1、CGRP水平和ET-1/CGRP比值，提高总有效率、显效率及痊愈率等方面的效果均明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；安全性方面，研究组方案的不良反应发生率虽略低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。

综上所述，现有证据表明，强力定眩片(胶囊)联合倍他司汀治疗眩晕较单独使用倍他司汀有显著优势，可以明显改善眩晕症状，改善后循环缺血，调整ET-1/CGRP比值，安全、有效。由于选取的文献数量和质量有限，可能会干扰本次分析的可靠性，希望今后有更多更高质量研究对上述结论予以验证。