胸腺肽α1治疗肝衰竭疗效的Meta分析*

贺新春，陈亮，唐世刚，朱柏宁

（湖南省人民医院 感染科，湖南 长沙410005）

肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群，主要表现为凝血机制障碍、黄疸、肝昏迷和腹水等，并发症多、病死率高，缺乏有效的治疗药物和手段。肝移植是目前治疗肝衰竭唯一有效的手段，但受供体严重缺乏、受体经济负担重、围手术期危险性高、容易出现严重的危及生命的并发症等多方面的因素限制。肝衰竭病因繁多，发病机制复杂。我国学者[1]提出“三重打击”学说，即免疫损伤、肝脏局部的缺血缺氧和内毒素血症三重因素的打击，导致肝细胞凋亡和/或坏死等；同时指出，肝衰竭在发生、发展的上升前期（重症倾向）出现免疫损伤，上升初期出现免疫“潮”及炎症“风暴”等导致的肝细胞免疫性损伤及缺血缺氧，上升中期同时有内毒素损伤机制参与其中，平台期则为免疫衰竭状态，以内毒素损伤为主。研究[2-4]认为肝衰竭是细菌感染通过病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns,PAMP）引起体内非特异性免疫系统过度激活、促炎和抗炎调节失衡，产生细胞因子风暴和全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome,SIRS），最终引起肝脏及肝外器官及功能衰竭。由此可见，免疫系统功能失衡在肝衰竭发生、发展过程中有非常重要作用，调节免疫在肝衰竭的治疗中至关重要。

胸腺肽α1 是一种人体细胞免疫调节剂，通过刺激产生有丝分裂原，诱导外周血T 淋巴细胞发育成熟，加强其对多种抗原的抵抗效果，增加多种细胞因子如干扰素、白细胞介素-2 和白细胞介素-3 等的分泌量，提升T 淋巴细胞上的细胞因子受体水平，降低白细胞介素-1、白细胞介素-6 和肿瘤坏死因子水平，活化自然杀伤细胞杀伤活性，提高巨噬细胞的吞噬和杀菌作用。因此，胸腺肽α1能改善失衡的细胞因子，提高机体的免疫功能，增强人体清除感染的能力，降低内毒素血症，抑制过激免疫反应，防止器官功能衰竭，对多种与细胞免疫功能异常相关的疾病有较好疗效[2]。临床上，胸腺肽α1 广泛用于免疫功能减退或紊乱，病毒、细菌感染，不同肿瘤化疗后的免疫功能重建等治疗[5-8]。胸腺肽α1 能促进肝衰竭患者免疫功能重建与修复，抑制炎症介质的释放，降低内毒素的毒性作用，减轻肝细胞坏死，有助于防治肝衰竭患者继发细菌和真菌感染，促进肝脏功能的恢复，有效提高生存率[9]。胸腺肽α1 用于治疗肝衰竭的临床研究也不断出现。为了更深入地了解胸腺肽α1 治疗肝衰竭对肝功能和凝血功能的改善情况，以期找到客观、科学的证据指导临床治疗，特对目前已有的独立研究文献进行Meta 分析。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：①肝衰竭诊断及分期有明确标准，符合《肝衰竭诊治指南（2018年版）》[9]诊断及分期标准；②关于胸腺肽α1 治疗肝衰竭的临床研究；③观察组为胸腺肽α1 联合内科综合治疗，对照组为内科综合治疗（保肝、退黄、支持及抗感染等对症治疗）；④两组年龄、性别、病情等方面具有可比性，且年龄＞18 岁；⑤研究类型为随机对照研究或临床对照研究；⑥国内外公开发表的文献且均为全文。排除标准：①胸腺肽α1 治疗肝衰竭的描述性研究等非随机对照、综述类、会议、与评价目的不相符的文献；②实验设计存在诊断及疗效判定标准不统一，样本资料交待不清楚等问题；③患者伴有恶性肿瘤、严重免疫系统疾病、血液系统疾病或明显精神病史；④文献提供的数据在分析时无法转化或应用。

1.2 文献检索

采用主题词及自由词联合检索策略，检索PubMed、Cochrane 图书馆、EMBASE、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库和中国知网。检索词包括：肝衰竭、肝脏衰竭、肝功能衰竭、重型肝炎、重症肝炎、liver failure、hepatic failure、胸腺肽、胸腺肽α1、胸腺法新、基泰、胸腺五肽、迈普新、日达仙、thymalfasin、thymosin alpha（1）、thymosin alpha 1、alpha 1-thymosin、alpha 1 thymosin、Zadaxin。检索时间：不限—2020年。由2 位研究者按照文章题目和摘要独立完成检索，检索结束后比较文献结果，对有争议的文献进行讨论，再决定是否纳入研究。

1.3 观察指标

观察指标为观察组与对照组肝衰竭患者的病死率、总胆红素、丙氨酸氨基转移酶及凝血酶原活动度水平。

1.4 统计学方法

数据分析采用Cochrane 协作网提供的Review Manager 5.3 统计软。进行异质性分析，当P＞0.05 和I2＜50%，表示该研究同质性较好，采用固定效应模型，反之则该研究存在异质性，采用随机效应模型；计数资料用O^R 及其95%可信区间（95% CI）为效应分析统计量；计量资料以均数±标准差（x±s）为效应分析统计量。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

按上述方式进行检索，所得文献1 080篇，通过剔除重复文献、动物实验、体外试验、病例报告、综述、阅读标题及摘要，部分阅读文献具体内容，排除重复、综述类、非随机对照、非临床、与评价目的不相符文献，最终纳入16篇中文文献，1 208例患者（见图1）。纳入文献特征见表1。

表1 纳入文献特征

图1 纳入研究文献流程

2.2 纳入文献质量评估

纳入的16 篇文献异质性评价及发表偏倚评价见图2、3。

图2 胸腺肽α1治疗肝衰竭病死率的漏斗图

图3 文献发表偏倚评估

2.3 病死率

纳入文献中共12 篇文献报道了治疗后死亡人数，将文献报道治疗后死亡例数进行异质性分析，各研究之间具有同质性（P=0.68，I2=0%），采用固定效应模型。Meta 分析结果显示：观察组病死率低于对照 组[O^R=0.36（95% CI：0.26，0.49），P=0.000]。见图4。

图4 两组病死率比较的Meta分析森林图

2.4 肝脏生物化学指标

2.4.1 丙氨酸氨基转移酶共8 篇文献将丙氨酸氨基转移酶作为预后判定的指标，其中观察组共纳入271 例，对照组共纳入241 例。对纳入文献进行异质性分析，各研究之间具有同质性（P=0.68，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta 分析结果显示，观察组ALT 水平比对照组降低[MD=-28.46（95%CI：-38.62，-18.30），P=0.000]。见图5。

图5 两组丙氨酸氨基转移酶水平比较的Meta分析森林图

2.4.2 总胆红素共13 篇文献将总胆红素作为预后判定的指标，其中观察组共纳入361例，对照组共纳入323 例。对纳入文献进行异质性分析，各研究之间具有异质性（P＜0.01，I2=88%），采用随机效应模型。Meta 分析结果显示，观察组总胆红素水平比对照组降低[MD=-91.90（95%CI：-129.25，-54.55），P=0.000]（见图6）。同时对总胆红素进行亚组分析发现，胸腺肽α1 治疗肝衰竭合并自发性腹膜炎患者总胆红素水平下降[MD=-112.42（95%CI：-155.16，-69.69）]，而治疗未合并自发性腹膜炎患者总胆红素水平下降[MD=-85.69（95% CI：-130.02，-41.35）]，两亚组合并效应量的95% CI 有重叠，提示两者差异无统计学意义。

图6 两组总胆红素水平比较的Meta分析森林图

2.4.3 凝血酶原活动度共9 篇文献将凝血酶原活动度作为预后判定的指标，其中观察组共纳入289 例，对照组共纳入252 例。对纳入文献进行异质性分析，各研究之间具有异质性（P＜0.01，I2=96%），采用随机效应模型。Meta 分析结果显示：观察组凝血酶原活动度水平比对照组升高[MD=20.38（95%CI：13.46，27.29），P=0.000]，见图7。

图7 两组凝血酶原活动度水平比较的Meta分析森林图

3 讨论

本研究结果显示，与内科综合治疗比较，联用胸腺肽α1 治疗可改善患者的病死率；与单独或联合乌司他丁比较，胸腺肽α1 不仅有助于降低脓毒症患者28 d 病死率，而且有助于降低终末期肝病合并自发性腹膜炎患者病死率和继发感染的发生率[9]；胸腺肽α1 联合内科综合治疗患者血清的丙氨酸氨基转移酶与总胆红素水平降低，凝血酶原活动度水平升高，表明联用胸腺肽α1 治疗可明显改善肝衰竭患者的肝脏生化指标和凝血功能。肝衰竭时肝细胞凋亡和坏死增加各种炎症因子的释放[26]。临床已经证明，胸腺肽α1 可通过促进T 细胞和自然杀伤细胞的成熟，激活树突状细胞，增加细胞因子的产生，以及调节主要的组织相容性复合物Ⅰ类表面分子和肿瘤抗原来发挥免疫调节活性[27]。因此，胸腺肽α1 已被用于抗感染性、治疗乙型肝炎和乳腺癌[28-30]。胸腺肽α1 可通过减少炎症因子和细胞因子的释放及增加IL-10 来控制炎症来减轻组织损伤并降低病死率[28]。总胆红素和丙氨酸氨基转移酶水平的降低提示肝细胞损害减轻，同时减少了胆红素对肝脏的损伤，促进患者康复，凝血酶原活动度水平的增加提示肝脏合成功能恢复，患者的病情得到缓解。

对总胆红素进行Meta 分析时，各研究结果间异质性较大，通过敏感性分析和亚组分析提示结果稳定，分析其原因：首先由于各研究间患者的基础情况、胸腺肽α1 制剂来源、给药的剂量、频次及相应疗程各异等存在差异；其次，本研究纳入的研究均源于国内，大部分研究缺乏试验方法设计，未描述随机化方法，未实施盲法，可能产生测量偏倚及选择偏倚，此外小样本研究也难以排除偶然因素。

综上所述，胸腺肽α1 治疗肝衰竭显示出一定疗效，但其治疗的适用范围、时机和人群、给药方式等一系列问题尚不明确。此外，本研究两组所纳入文献较少，质量不高，指标间异质性较大，进一步的结论有待更多高质量的随机对照试验进行验证。