沙库巴曲缬沙坦对慢性心力衰竭患者的抗室性心律失常作用

裴强 王强 羊镇宇 陈茂华 王如兴

射血分数降低的心力衰竭患者(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)有心脏性猝死(sudden cardiac death，SCD)的高风险[1-2]。据统计，HFrEF患者中40%的死亡与SCD有关，主要由室性心律失常引起[2]。PARADIGM-HF研究显示，沙库巴曲缬沙坦(LCZ696)较依那普利能使心力衰竭患者心血管死亡或因心力衰竭住院的风险降低20%[3]。亚组分析结果显示，无论是否植入埋藏式心脏复律除颤器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)，LCZ696都能较依那普利使心力衰竭患者的SCD发生率下降20%[4]。LCZ696的抗心律失常特性有望为治疗心力衰竭患者室性心律失常开辟新途径。本文主要探讨LCZ696对心力衰竭患者潜在的抗心律失常特性及其改善预后的意义。

1 资料和方法

1.1 研究对象

选取2019年1月至2020年6月于无锡市人民医院心内科住院的HFrEF患者116例，其中男73例、女43例，年龄31～78(67.5±9.1)岁。缺血性心力衰竭患者59例，非缺血性心力衰竭患者57例；高血压心脏病16例，扩张型心肌病29例，瓣膜性心脏病12例。NYHA分级Ⅱ 级41例，Ⅲ级52例，Ⅳ级23例。

1.2 纳入标准和排除标准

纳入标准：① 临床诊断明确的慢性心力衰竭患者(NYHA分级Ⅱ级及以上，EF≤40%)；② 知情同意并签署知情同意书的患者。排除标准：患有肝肾功能不全的慢性疾病、活动性感染性疾病、恶性肿瘤患者。

1.3 方法

所有患者根据病情口服β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂、利尿剂、洋地黄类药物常规治疗。所有患者在入院3 d内获得了临床评估、实验室检查、12导联心电图、动态心电图结果。既往服用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物的患者停药36 h后，根据患者血压水平决定LCZ696的初始剂量，每2～4周将剂量增加1倍直至200 mg/次、2次/d的最大剂量。治疗随访6个月后重复进行临床评估、实验室检查、12导联心电图和动态心电图检查。测量静息心率、QRS波时限、校正的QT间期(QTc)、QT离散度(QTd)、左室肥大指标SV1+RV5。采用美国GP-9000动态心电图记录仪，自动监测24 h心率、室性早搏(室早)、非持续性室速、持续性室速。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 治疗前后患者基本用药情况比较

服用LCZ696的心力衰竭患者治疗前、治疗后6个月β受体阻滞剂、螺内酯、地高辛、胺碘酮等药物的使用率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 治疗前后患者基本用药情况比较 n=116,n(%)Tab.1 Comparison of basic medication before and after treatment

2.2 治疗前后患者心电图数据比较

治疗后患者心电图QRS波时限由(124.8±35.2)ms降至(120.7±32.7)ms(P<0.05)。SV1+RV5由(20.9±11.3)mm降至(17.1±9.3)mm(P<0.05)；QTc由(461.6±40.2)ms降至(448.5±39.5)ms，QTd由(78.2±10.6)ms降至(51.2±8.6)ms，较治疗前均显著降低(P均<0.01)。心率也较治疗前有所降低，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 治疗前后患者心电图数据比较 Tab.2 Comparison of ECG data before and after treatment

2.3 治疗前后患者室性心律失常发生率比较

使用LCZ696治疗后，有持续性室速发作的患者由8例降至3例(χ2=2.478,P=0.04)，人群持续性室速总发作次数由19次降至5次(χ2=8.974,P<0.01)。非持续性室速发作的患者由61例降至49例(χ2=5.433,P<0.01)，人均非持续性室速发作次数由(7.2±9.8)次降至(3.5±4.9)次(t=8.163,P<0.01)。人均每小时室早发作频次由(35.0±6.2)次降至(9.0±3.5)次(t=6.569,P<0.01)。

3 讨论

LCZ696是一种新型血管紧张素受体和脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，可有效抑制利钠肽降解，阻止肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，对抗神经内分泌激活，进而达到利尿利钠、扩血管、逆转心脏重构的作用，是治疗心力衰竭的有效药物[5]。PARADIGM-HF研究提示，LCZ696使SCD降低20%。2020年5月美国心律学会年会在线海报中一项关于ARNI的Meta分析揭示，ARNI相较于ACEI能显著降低HFrEF患者室性心律失常发生率27%。本研究结果显示，使用LCZ696治疗6个月后可显著降低HFrEF患者持续性室速、非持续性室速、每小时室早的发生，也即显著减少了HFrEF患者室性心律失常的发生，从而降低了SCD的发生率。

既往研究表明，LCZ696通过抑制心肌纤维化、减轻心室壁的延展或调解交感神经系统活性来减少室性心律失常的发生[6-8]。当心室延展增加时，室性早搏发生得更加频繁[9]。室性早搏是室速的诱因，而持续性室性心律失常的维持取决于解剖因素(如心脏纤维化)和电生理特性(如传导速度或复极化离散度)[10]。慢性心力衰竭患者的心肌长期处于缺血、缺氧状态，心肌细胞发生病理性肥大及基质纤维化，导致电传导性能及方向发生改变，心室异常去极化，QRS波时限延长，易引起SCD及恶性心律失常[11]。而QTc、QTd能反映心室肌复极不同步性和电不稳定性，区域性变化不均匀，易产生多发性折返激动；QTc、QTd的增加是发生恶性心律失常，进而引起猝死的一个重要因素[12]。本研究提示，服用LCZ696后心力衰竭患者的心电图QRS波时限、QTc、QTd较前明显缩短。SV1+RV5降低提示左室肥厚的改善，表明LCZ696在逆转心室重构方面发挥了一定作用。本研究还显示，使用LCZ696后心率下降，表明LCZ696在β受体阻滞剂的基础上进一步降低了交感神经兴奋性。这些体表心电图的变化间接反映了LCZ696抗心律失常、降低SCD发生率的电生理机制。

另一方面，尚无证据表明LCZ696较传统的“金三角”药物治疗更能改善LVEF。而ACEI似乎没有显著减少HFrEF患者的SCD风险[13]。左心室的逆向重构过程无法完全说明LCZ696的抗心律失常作用，因此LCZ696额外的抗心律失常作用可能来自脑啡肽酶的多重作用。脑啡肽酶可降解利钠肽、内啡肽、缓激肽、肾上腺髓质素等内源性血管活性肽[14]。通过给予大鼠静脉注射乙酰丙酸，抑制内源性脑啡肽酶的分解，可以减少肾上腺素诱发的心律失常[15]。

综上所述，LCZ696提高HFrEF患者总体生存率、减少SCD的作用与其潜在的抗室性心律失常作用有关。本研究为前瞻性单中心研究，入组患者数量较少，随访时间较短，缺少随机对照试验组，有一定局限性，期待更多的临床试验进一步评估LCZ696的抗心律失常作用。此外，随着LCZ696等药物的推出，可能需重新评估ICD在HFrEF患者中的一级预防作用。