化肝解毒汤联合N-乙酰半胱氨酸治疗慢性乙肝的临床研究

吴波

（河南省周口市传染病医院中医内科 周口 466000）

慢性乙肝（Chronic Hepatitis B,CHB）是主要由乙肝病毒（HBV）引起的传染疾病。现阶段，临床上多以清除或持续抑制HBV复制为主要治疗原则，但多数有效率低，不良反应大。有研究发现，在肝纤维化形成过程中，氧化应激反应与CHB患者肝功能和肝脏损伤密切相关[1]。N-乙酰半胱氨酸是细胞内还原型谷胱甘肽前体，有助于修复组织细胞损伤，可缓解炎症反应、氧化应激反应所致的组织器官损伤。随着中医药在传承中不断创新和发展，中西医结合在传染疾病的诊疗中彰显出了一定优势。近年来临床实践显示，CHB多是因湿热夹毒侵犯脾胃、蕴结肝胆，病久而气血伤，故采用清化湿热、化解肝毒的中药治疗此病有其理论基础。本研究拟通过化肝解毒汤联合N-乙酰半胱氨酸治疗CHB，观察其治疗效果且初步探讨作用机制。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年10月～2019年12月于周口市传染病医院诊治的CHB患者132例为研究对象。按随机数字表法将患者分为对照组及治疗组各66例。两组一般资料比较无显著性差异（P＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）

组别 n 男（例） 女（例） 平均年龄（岁） 病程（年）治疗组对照组t/χ2 P 66 66 38 28 37 29 0.00 0.98 34.96±5.94 34.59±5.87 0.36 0.72 7.40±2.53 7.18±2.42 0.51 0.61

1.2 诊断标准中医诊断参考《慢性乙型肝炎（ALT≥2×ULN）中医证候诊断标准》[2]进行，证型为肝郁脾虚证，主症为胸肋不适、胃脘胀满、便溏不爽、情绪抑郁，次症为恶心嗳气、烦躁易怒、神疲懒言，舌质淡红，脉弦缓。西医诊断符合《慢性乙型肝炎诊断标准（2015年版）》[3]相关诊断标准及首次抗病毒条件，即乙肝病毒的脱氧核糖核酸（HBV-DNA）、乙肝e抗原（HBeAg）及乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阳性，阳性结果连续保持12个月以上。

1.3 入组标准纳入标准：（1）有完整病史资料；（2）治疗过程中未使用过皮质激素；（3）未合并其他严重原发性疾病；（4）未合并恶性肿瘤、肝占位性病变或肝脓肿；（5）入组前2周未服用相关药物，依从性好；（6）签署知情同意书。排除标准：（1）合并酒精性、脂肪性肝病及自身免疫性肝病者；（2）妊娠期、哺乳期女性；（3）患精神疾病者；（4）对核苷、核苷类似物高度过敏者；（5）对研究药物过敏或不能完成试验者；（6）1年内曾接受抗病毒药物或免疫调节剂治疗者。

1.4 治疗方法两组入组后均接受护肝、降酶、降黄、免疫调节、抗病毒等综合治疗方案，并予乙酰半胱氨酸注射液（国药准字H20051788）40 ml加入10%葡萄糖注射液250 ml中静脉滴注，1次/d。持续治疗6周。治疗组在对照组基础上加用化肝解毒汤治疗，草药汤剂由本院中药房提供。组方：虎杖、垂盆草、平地木各20 g，土茯苓、党参、白术各15 g，贯众、紫草、黑料豆各10 g，甘草3 g。温水煎服，每日1剂，分早、晚2次于餐后服用。持续治疗6个月。

1.5 观察指标两组患者分别于治疗前次日6:00以及治疗后次日6:00时空腹采集外周静脉血5 ml，离心处理（10 min，3 500 r/mim）取上清液，采用罗氏Cobas8000c701型全自动生化分析仪（购自于瑞士罗氏公司）测定补体（C3、C4）、氧化应激蛋白[丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）]以及丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST），采用酶联免疫吸附法测定HBeAg及HBsAg水平，采用实时荧光定性聚合酶链式反应测定法测定HBV-DNA定量，转阴定义：低于1 000 IU/ml的最低检测值。

1.6 统计学方法采用SPSS22.0软件分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料用%表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组HBeAg、HBsAg、HBV-DNA转阴率比较治疗后，治疗组HBeAg、HBsAg、HBV-DNA转阴率较对照组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组HBeAg、HBsAg、HBV-DNA转阴率比较[例（%）]

2.2 两组AST、ALT比较治疗前两组AST、ALT比较无显著性差异（P＞0.05）；治疗后两组AST、ALT均呈降低趋势，且治疗组较对照组低（P＜0.01）。见表3。

表3 两组AST、ALT比较（U/L，±s）

表3 两组AST、ALT比较（U/L，±s）

ALT治疗前 治疗后对照组治疗组组别 n AST治疗前 治疗后66 66 t P 110.18±11.47 113.25±11.83 1.51 0.13 43.62±5.71 39.87±5.24 3.93 0.00 98.36±7.19 97.76±7.12 0.48 0.63 42.69±5.11 38.16±4.65 5.33 0.00

2.3 两组氧化应激蛋白比较治疗前两组MDA、SOD、CAT比较无显著性差异（P＞0.05）；治疗后两组MDA均呈降低趋势，且治疗组较对照组低（P＜0.01）；两组SOD、CAT均呈升高趋势，且治疗组较对照组高（P＜0.01）。见表4。

表4 两组氧化应激蛋白比较（U/L，±s）

表4 两组氧化应激蛋白比较（U/L，±s）

CAT治疗前 治疗后对照组治疗组组别 n MDA治疗前 治疗后SOD治疗前 治疗后66 66 t P 44.68±6.50 44.37±6.39 0.28 0.78 39.36±4.61 34.29±4.11 6.67 0.00 21.46±3.30 21.85±3.54 0.65 0.51 29.58±4.12 37.47±5.14 9.73 0.00 20.86±3.09 20.65±3.01 0.40 0.69 30.12±3.24 34.79±3.85 2.70 0.01

2.4 两组补体C3、C4比较治疗前两组补体C3、C4比较无显著性差异（P＞0.05）；治疗后两组补体C3、C4均呈升高趋势，且治疗组较对照组高（P＜0.01）。见表5。

表5 两组补体C3、C4比较（mg/L，±s）

表5 两组补体C3、C4比较（mg/L，±s）

C4治疗前 治疗后对照组治疗组组别 n C3治疗前 治疗后66 66 t P 0.76±0.10 0.75±0.09 0.60 0.55 1.06±0.24 1.20±0.31 2.90 0.00 0.28±0.07 0.29±0.08 0.76 0.45 0.54±0.10 0.70±0.12 8.32 0.00

3 讨论

中医学将CHB归于“肝著”范畴，认为病机为正气虚弱，复感湿热疫毒、郁结肝气，致使肝脏疏泄失常而影响气机活动，知肝传脾，且湿邪困阻脾胃，以致湿热疫毒伏气血、肝郁脾虚络脉瘀，如此恶性循环则促使疾病日久难愈，治应从清热解毒、疏肝解郁、活血化瘀立方。本研究所用方剂中，平地木利湿、活血；垂盆草可起到利湿退黄、清热解毒之功；虎杖具有清热解毒、散瘀止痛之效；土茯苓解毒、除湿、通利关节；党参健脾益肺、补中益气；白术健脾益气、燥湿利水；贯众清热解毒、凉血止血；紫草凉血活血、清热解毒；黑料豆治水、消胀、下气、制风热而活血解毒；甘草则可调和诸药药性以共奏健脾、益气及疏肝三效。全方诸药配伍能够清热解毒、疏肝解郁、活血化瘀，重在祛邪，辅以扶正，以除病机之根本。钱小洲[4]研究指出，化肝解毒汤辅以西药治疗CHB整体效果较佳，且对炎症介质具有一定抑制作用。徐蓉等[5]同样证实，保肝解毒汤辅助治疗CHB的临床效果理想，可明显减轻肝细胞炎症损伤。N-乙酰半胱氨酸本身作为直接抗氧化剂，可直接发挥抗氧化应激作用，同时亦能够调节细胞代谢活性和信号转导，防治细胞坏死，提高组织供氧量，有利于损伤组织的再生，已被广泛应用于慢性肾炎、药物性肝损伤、肝衰竭等疾病的诊疗。本研究通过化肝解毒汤联合N-乙酰半胱氨酸治疗CHB患者，结果显示两者联合的治疗效果显著优于N-乙酰半胱氨酸治疗者，提示两者可通过不同作用机制发挥协同作用，显著抑制HBV增殖，共同促进患者病情缓解。

临床研究发现，CHB患者常伴不同程度的肝纤维化，而其血清诸多氧化应激相关分子，如MDA、SOD、CAT等均有不同程度的改变，提示过度氧化应激反应与CHB病情发展存在明显相关性。而补体是具有抗感染、免疫调节和维持内环境稳定的生物大分子，既往多数国内外专家学者均证实补体水平与CHB患者病理学分级及肝脏的纤维化程度有关，可在肝功能评价及损伤严重程度判断中起到积极的参考价值。本研究结果显示，治疗组MDA较对照组更低，而SOD、CAT及补体C3、C4则较对照组更高，提示化肝解毒汤联合N-乙酰半胱氨酸对CHB疗效可能与恢复异常的氧化应激蛋白水平、改善患者补体系统有关。综上所述，化肝解毒汤联合N-乙酰半胱氨酸对CHB疗效确切，且能恢复异常的氧化应激蛋白及补体水平。