IVIM 双指数、拉伸指数模型对子宫内膜癌分型的价值

王成艳 孙美玉 刘爱连 王梦遥 吴雅楠 马丽颖

子宫内膜癌（endometrial cancer, EC）是女性常见恶性肿瘤之一，近年来发病率逐年上升。2018 年国际妇产科联盟（Federation International Gynecology and Obstetrics,FIGO）发布的 EC 诊治指南[1]将 EC 分为2 型：Ⅰ型为雌激素依赖型，包括中高分化子宫内膜样腺癌，常见于绝经前及围绝经期女性，可能与子宫内膜复杂不典型增生的发生发展有关，预后较好；Ⅱ型为非雌激素依赖型，包括低分化子宫内膜样腺癌、透明细胞癌、乳头状浆液性腺癌、癌肉瘤等少见病理类型，绝经后妇女好发，多起源于萎缩的子宫内膜，预后较差。其中，Ⅰ型EC 占所有EC的80%~90%，而Ⅱ型EC 发病率仅为10%~20%[2]。EC 的组织学分型与治疗方案的选择和预后评估密切相关[3]。因此，术前准确评价EC 的组织学分型非常重要。

体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）的双指数、拉伸指数模型通过利用多个定量参数从扩散、灌注、异质性等角度无创性评估病变特点，进而更全面、准确地反映肿瘤组织的微观情况，现已广泛应用于乳腺癌、肾癌及卵巢癌病理组织学类型的鉴别诊断。目前，关于IVIM 双指数、拉伸指数模型评价EC 组织学分型的研究鲜有报道，本研究旨在探讨IVIM 双指数、拉伸指数模型各参数在EC 组织学分型中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性纳入2015 年10 月－2019年8 月在大连医科大学附属第一医院进行盆腔MRI 检查的 EC 病人 51 例，年龄 34~75 岁，平均年龄（57.5±10.2）岁。纳入标准：①经手术病理证实为EC；②术前均行盆腔MRI 平扫及IVIM 序列扫描。排除标准：①MRI 检查前接受放疗或化疗；②MRI上肿瘤体积较小（＜1 cm2）或存在运动伪影等因素，影响参数测量者；③存在淋巴脉管间隙浸润。51 例EC 病人中包括Ⅰ型31 例，Ⅱ型20 例。

1.2 设备与方法 采用GE 1.5 T Signa HDxt MR 设备进行盆腔MRI 扫描，选择体部8 通道相控阵线圈，扫描范围从骶髂关节至耻骨联合水平。检查前嘱病人禁食5～6 h，并适度憋尿。扫描序列及参数：①横断面 T1WI，TR 580 ms，TE 10.0 ms，层厚 6.5 mm，层间距 1 mm，FOV 30 cm×30 cm，矩阵 320×192，激励次数2；②横断面脂肪抑制T2WI，TR 4 720 ms，TE 88.4 ms，层厚 6.5 mm，层间距 1 mm，FOV 30 cm×30 cm，矩阵 228×224，激励次数 3；③矢状面 IVIM，b值取 0、20、50、100、150、200、400、800、1 200、2 000、3 000 s/mm2，TR 3 000 ms，TE 100 ms，层厚 7 mm，层间距 1 mm，FOV 40 cm×40 cm，矩阵 128×128，激励次数2；④肝脏容积加速采集成像（liver acquisition with volume acceleration，LAVA）动态增强扫描，采用钆喷酸葡胺（Gd-DTPA）注射液（马根维显，拜耳先灵医药公司），经肘前静脉注射，剂量0.1 mmol/kg，注射流率2.5 mL/s。

1.3 影像分析及兴趣区（region of interest，ROI）勾画 将IVIM 影像传至GE ADW 4.6 工作站，采用Functool 工具包中的MADC 软件进行后处理。由2名分别有5 年和10 年诊断经验的放射科医师分别测量双指数模型参数[包括慢速表观扩散系数（slow apparent diffusion coefficient，ADC-slow）、快速表观扩散系数 （fast apparent diffusion coefficient，ADC-fast）、灌注分数（perfusion fraction，f）]和拉伸指数模型参数 [包括水分子扩散分布指数（distributed diffusion coefficient, DDC）、扩散异质性指数（the heterogeneity of intravoxel diffusion, α）]。结合常规T1WI、T2WI 和 LAVA 动态增强影像，在 IVIM 影像中选择肿瘤最大层面手动勾画ROI，尽可能大地包括肿瘤，避开肿瘤边缘、明显的囊变、坏死、出血和血管等区域。2 名医师分别测量上述参数，每个ROI测量3 次，取平均值，最终测量结果取2 名医师测量结果的平均值。

1.4 统计学方法 使用SPSS 17.0 软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，2 组间比较采用独立样本t 检验。计数资料用例（%）表示，2 组间比较采用Fisher 确切概率法。采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient，ICC）评价2 名医师测量IVIM 序列参数的一致性，ICC<0.40 为一致性差，0.40≤ICC<0.75 为一致性中等，ICC≥0.75 为一致性良好。采用受试者操作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线评估各参数鉴别Ⅰ型与Ⅱ型EC 的阈值、敏感度、特异度、阳性预测值（positive predictive value，PPV）、阴性预测值（negative predictive value，NPV）与准确度。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组病人一般资料比较 Ⅰ型EC 31 例，年龄34～75 岁，平均（55.6±11.6）岁；Ⅱ型 EC 20 例，年龄47～75 岁，平均（60.4±6.9）岁，2 组间年龄差异无统计学意义（t=-1.856，P=0.07）。Ⅰ型与Ⅱ型 EC 病理类型、分化程度存在差异（均P<0.05），临床分期差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 2 组EC 病人临床病理特征的比较

2.2 2 名观察者所测数据的一致性分析 2 名观察者测量 ADC-slow、ADC-fast、f、DDC、α 值的 ICC 分别为 0.924、0.961、0.941、0.933、0.890，一致性较好（均 ICC≥0.75）。

2.3 2 组间IVIM 参数的比较 Ⅰ型组的ADC-slow值、DDC 值均高于Ⅱ型组（均 P<0.05）；ADC-fast 值低于Ⅱ型组（P<0.05）。2 组间 f 值和α 值差异无统计学意义（均 P>0.05）（表 2，图 1、2）。

表2 Ⅰ型和Ⅱ型EC 病人的IVIM 参数比较

图1 Ⅰ型 EC 病人，女，71 岁。A 图为 T2WI 影像；B-F 图为IVIM 参数图，分别为 ADC-slow、ADC-fast、f、DDC 和 α 图，病灶的 ADC-slow=0.458×10-3 mm2/s，ADC-fast=27.6×10-3 mm2/s，f=0.172，DDC=0.551×10-3 mm2/s，α=0.620。

2.4 ADC-slow、ADC-fast、DDC 值鉴别Ⅰ型和Ⅱ型EC 的效能 ROC 曲线分析显示，当ADC-slow=0.500×10-3mm2/s 时鉴别Ⅰ型和Ⅱ型 EC 的 AUC 最大（0.926）（图 3、4），诊断敏感度、特异度、准确度分别为80.0%、90.3%、86.3%，见表3。

表3 ADC-slow、ADC-fast 及DDC 值鉴别Ⅰ型和Ⅱ型EC 的效能

图3 ADC-slow、DDC 值鉴别Ⅰ型和Ⅱ型EC 的ROC 曲线

3 讨论

图2 Ⅱ型 EC 病人，女，59 岁。A 图为 T2WI 影像；B-F 图为IVIM 参数图，分别为 ADC-slow、ADC-fast、f、DDC 和 α 图，病灶的 ADC-slow=0.396×10-3 mm2/s，ADC-fast=21.6×10-3 mm2/s，f=0.338，DDC=0.730×10-3 mm2/s，α=0.700。

图4 ADC-fast 值鉴别Ⅰ型和Ⅱ型EC 的ROC 曲线

近年来广泛采用扩散加权成像（diffusion weighted imaging,DWI）来评估EC 的病理类型和分化程度，但平均ADC 值能否预测EC 的病理类型与分化程度目前仍存在争议。然而，由DWI 序列衍生而来的基于IVIM 的双指数和拉伸指数模型则可通过多个参数更准确地反映病变特征。既往研究发现，IVIM 双指数、拉伸指数模型在EC 的诊断、分级与分期中有重要价值。2019 年，林等[4]对IVIM微灌注参数与动态增强（dynamic contrast enhanced,DCE）灌注及通透性参数的相关性进行了研究，但由于样本量较小（Ⅰ型30 例，Ⅱ型6 例），未发现IVIM双指数模型参数在Ⅰ型和Ⅱ型EC 中具有统计学差异。

本研究发现，IVIM 双指数和拉伸指数模型有助于鉴别EC 的组织学分型。本研究结果显示，Ⅱ型EC 的 ADC-slow、DDC 值低于Ⅰ型，说明Ⅱ型 EC 的水分子扩散受限更明显。与田等[5]及Zhang 等[6]研究结果类似，但他们按照病理类型、病理分级及临床分期分为不同风险组进行比较。分析原因可能是Ⅱ型EC 细胞异型性显著，细胞器数量多，核大而深染，胞质变少，核质比变高，胞内水分子运动受限更明显；同时，Ⅱ型EC 细胞增殖迅速，细胞密度增加，细胞外间隙减小，胞外水分子扩散运动明显受限，故ADC-slow、DDC 值减小。本研究还发现Ⅱ型EC的ADC-fast 值高于Ⅰ型，可能是由于Ⅱ型EC 病人血清中的血管内皮生长因子含量高于Ⅰ型，导致Ⅱ型EC 微血管密度增加[7-8]；间质中薄壁毛细血管丰富，血流灌注量增加，故ADC-fast 值增大。但是，Satta等[9]研究发现，子宫内膜样腺癌ADC-fast 值高于非子宫内膜样腺癌[分别为（12.67±10.38）×10-3mm2/s、（7.10±2.75）×10-3mm2/s，P<0.01]，推测可能与非子宫内膜样腺癌中的肿瘤细胞生长迅速但新生血管生成不足，导致组织细胞缺氧，进而肿瘤组织发生坏死，血流灌注减低。分析上述研究结果不同的原因，可能与病例入组标准、b 值的数量和取值等有关。由于IVIM 研究EC 组织学分型的相关文献较少，有待进行更深入的研究。

理论上ADC-fast 与f 值存在相关性或一致性[10]，f 值应随微循环灌注增加而增大。本研究中Ⅱ型组EC 的f 值与Ⅰ型组差异无统计学意义，但其f 值低于Ⅰ型，与田等[5]研究结果相仿，但与Zhang 等[6]研究结果不同。其原因是由于f 值除与微血管灌注有关外，还受组织内水分子总体运动状态的影响。由于Ⅱ型EC 组织含囊变、坏死、出血等多种成分，影响水分子运动的因素明显增加，故f 值减小。正是由于微循环灌注与组织水分子运动的双重影响，导致Ⅰ型与Ⅱ型EC 的f 值无显著差异。

本研究中Ⅱ型EC 的α 值略低于Ⅰ型，与田等[5]的研究结果有一定差异。考虑是由于Ⅱ型EC 恶性度高，肿瘤细胞分化程度差，生长迅速，容易出现缺血、坏死，水分子运动方式复杂，扩散异质性更高，故α 值减低。然而，α 值亦可反映组织微观结构的异质性[11]，与微观坏死程度、新生血管扭曲变形、细胞多形性等呈正相关[12]；而Ⅱ型EC 组织微观结构异质性明显，故α 值增大。由此可见，上述两种因素的影响使得α 值在2 组间的差异不显著。

本研究尚存在一些局限性：①由于病人样本量较小，未进行不同临床分期各参数值差异的比较；②b 值数量的选择及取值缺乏统一标准；③勾画ROI 时避开了囊变、坏死区域，主要选择病变最大层面的实性部分，因此不能反映肿瘤组织的整体情况。在未来的研究中，将优化b 值的数量和取值，并基于肿瘤全域的参数测量以便更准确地反映肿瘤组织的异质性，为术前评估EC 病理特征提供更有价值的信息。

总之，双指数、拉伸指数模型对于Ⅰ型与Ⅱ型EC 的鉴别诊断有十分重要的价值，且双指数模型的参数ADC-slow 值的诊断效能更大。IVIM 双指数、拉伸指数模型可以术前预测EC 组织学分型，为临床医生制定合理、全面的诊疗方案提供更准确的参考信息。