成年型球形细胞脑白质营养不良1例

冯雪丹，于莎莎，张玉靖，祖煜，高煜，陈剑华，马红梅，王向波

患者，女，60 岁，主因“进行性双下肢无力 2 年余” 于2017年11月入院。患者2年前出现双下肢僵硬无力、行走不稳，伴头部不自主抖动。18个月出现四肢末端麻木及前胸部束带感。双下肢无力逐渐进展，6个月前不能站立行走，抬离床面困难，伴小便失禁、言语笨拙。多次就诊于各大医院，行头部及颈胸椎MR 平扫示脑内、颈、胸髓内多发异常信号，脑萎缩。考虑 “多发性硬化”，给予改善循环、营养神经等药物，并多次行激素、丙种球蛋白治疗无明显好转。既往糖尿病史10余年。查体：双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力Ⅲ级，双下肢肌张力增高，腱反射活跃，双侧Babinski征、Chaddock 征阳性。脑脊液IgA 1.69 mg/dl(正常参考值0～0.2 mg/dl)，IgG 11.9 mg/dl(正常参考值0.48～5.86 mg/dl)，脑脊液IgG寡克隆区带(OB)及特异性IgG 寡克隆区带(SOB)均阳性。头颅MR平扫显示双侧额叶、侧脑室旁、基底节区、颞叶海马及脑干异常密度信号灶，双侧侧脑室对称性扩大，脑沟、脑裂增宽；胸椎MR平扫可见脊髓内线状长T2密度信号灶，轴位扫描见病灶于脊髓背侧(图1)。第二代高通量测序结果显示，受检者(患者及其儿子)β-半乳糖脑苷脂酶(GALC)基因 c.1418G>A的杂合核苷酸变异(图2)。代谢脑病4项中GALC活性为4.2 nmol·mg-1·17 h-1(正常参考值18～75 nmol·mg-1·17 h-1)。诊断为成年型球形细胞脑白质营养不良(Krabbe)病，给予B族维生素营养神经、巴氯芬缓解肢体痉挛状态后好转出院。患者出院后继续长期口服上述药物，每年均静脉输注丙种球蛋白，临床症状无明显进展。

注：A～D.脑干、双侧海马、胼胝体、侧脑室旁异常密度信号灶；E.弥漫性脑萎缩；F.胸髓内见线状长T2密度信号

注：患者(A)及其子(B)c.1418G>A杂合变异，红色箭头所指为变异位点，患者丈夫(C)未发现变异

讨 论球形细胞脑白质营养不良(globoid cell leukodystrophy，GLD)又称Krabbe病，是由于GALC基因缺陷导致半乳糖脑苷脂蓄积于神经系统而引发的疾病，确诊的主要依据是GALC活性缺乏和基因学检测。该病发病率约为1 /10万，主要发生于婴幼儿，超过20岁的成年型不足5%[1-2]。本例为国内报道起病年龄最大的患者。成年型Krebbe病较早发型症状轻、进展缓慢，主要表现为痉挛性截瘫、步态障碍、精神障碍、视听障碍、语言障碍、周围神经病变等[3-4]，本例符合成年型Krabbe病临床表现。因为本病可表现为不对称的肢体无力和行走困难，所以与多发性硬化难以鉴别[4-5]。

Krabbe病的典型影像学特征是皮质脊髓束或脑室周围白质对称性异常信号，少数仅显示轻度脑萎缩[3,6]。本例患者MR提示病变累及双侧额叶、脑室旁、基底节区及胼胝体压部，以及双侧颞叶海马、脑干和脊髓这些少见部位。脊髓内散在片条状异常信号与多发性硬化相似，两者鉴别点在于多发性硬化多不具有对称性和沿皮质脊髓束分布的特点。此外，90%Krabbe病患者电生理检查可发现周围神经受损，部分为亚临床病变[7]，而本例MR及肌电图无周围神经受损的证据。Krabbe病患者脑脊液检查大多正常，或有轻度蛋白升高。本例与Tomás等[5]报道的病例相似，脑脊液OB、SOB阳性，IgG指数和24h IgG合成率异常而在血清中正常，提示脑脊液存在体液免疫反应。目前认为Krabbe病的机体免疫反应激活先于临床症状和白质病理性改变[8]。本例患者出院后定期输注丙种球蛋白，随访3年病情稳定。免疫治疗是否可使Krabbe病患者获益需进一步证实。Krabbe病尚无特异性根治措施，在症状出现之前行造血干细胞移植(HSCT)是唯一证实有效的治疗方法，基因治疗和酶替代疗法仍处于实验阶段。所以，对于Krabbe病家系通过产前诊断避免基因缺陷患儿的出生更具意义。

Krabbe病由GALC基因突变引起，该基因位于14q31号染色体，编码GALC，对鞘糖脂的分解代谢发挥至关重要的作用。人类基因突变数据库中已经编录了至少237个导致Krabbe病的突变基因[2]。在本例患者及其儿子GALC基因中发现c.1418G>A的杂合核苷酸变异为错义变异，该变异导致第473号氨基酸由精氨酸变为组氨酸(p.Arg473His)，进而导致蛋白质功能受到影响。患者儿子37岁尚未发病或为延迟显性，由于缺少受检者父母检验样本，所以未进行父母来源验证工作。c.1418G>A变异为新的致病突变，在100例正常人、基因多态性数据库、人类基因突变数据库中均未检出该突变，国内外文献也未见相关报道。新突变基因c.1418G>A的发现拓展了Krabbe病的基因突变谱，或为成年型Krabbe病的特殊变异。

本例患者临床表现、实验室及影像学表现符合MacDonald原发进展型多发性硬化诊断标准，多次误诊为“多发性硬化”，颅脑影像学显示病变沿皮质脊髓束分布的特点、酶学及基因学检测是2种疾病鉴别诊断的关键点。